放疗联合免疫治疗——值得期待的肿瘤治疗新策略

原创 2016-11-15 冬瓜 咚咚癌友圈


对于晚期肿瘤患者来说，以PD-1和PD-L1抗体为代表的免疫治疗是一个很不错的选择，试用范围广，几乎涵盖了所有的肿瘤类型，副作用也很小，很多患者反映基本没啥副作用，跟打水一样。但是，PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率在20%左右，有没有什么办法可以提高有效率呢？这是很多医生和患者共同关注的问题。

最近冬瓜在学习过程中发现一个大招：放射和免疫治疗联合, 能够在局部和整体策略上加强对肿瘤的控制，或许可以提高PD-1抗体的有效率。一句话概括原因：局部放疗联合免疫治疗会产生一种系统的、免疫介导的全身抗肿瘤反应，这种效应可以使放射以部位外的肿瘤缩小，甚至消失，消失，消失，很激动，有木有，有木有!

下面就是一个例子：一位肺癌的患者使用胸部放疗联合K药后右肺多个病灶缩小甚至消失。患者放疗的同时联合PD-1抗体Keytruda，经过两个多月的治疗，部分肿瘤已经缩小甚至消失了。


随着近期PD-1免疫治疗突破性进展，不少的国内外专家都认为：放射治疗结合PD-1抗体可能在未来十年彻底改变多种肿瘤的标准治疗格局！作为勤学上进的冬瓜，我也会一直关注这方面的进展，及时和大家分享。
肿瘤放疗的免疫作用机制大揭秘
众所周知，放射疗法是癌症治疗的标准方法之一。肿瘤患者接受放疗，射线通过诱导不可逆的DNA损伤和细胞死亡，靶向快速增殖的细胞，抑制肿瘤生长。


放射治疗——消除癌症的尖端技术

既往人们以为传统放化疗杀伤免疫细胞，有免疫抑制作用。但最近越来越多研究表明，局部放疗能够促进肿瘤相关抗原释放、主要组织相容性复合物Ⅰ分子表达及免疫细胞招募，促进机体抗肿瘤免疫反应，其与免疫治疗相结合具有协同作用。查阅大量资料，冬瓜总结了详细的可能协同作用可能性和证据：
1. 放疗杀伤肿瘤同时，肿瘤相关抗原释放增加，激活特异性T细胞免疫应答。
2. 放疗可促使肿瘤细胞形成原位疫苗，临床证据表明通过接种瘤细胞疫苗或肿瘤相关抗原疫苗, 再进行肿瘤局部放疗，可取得较好效果,同时发现放疗中伴随肿瘤特异性免疫激活。
3. 放射治疗可以改善肿瘤免疫抑制微环境，肿瘤微环境中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生物细胞因子是肿瘤转移以及耐药的一大“帮凶”。放疗除了直接杀肿瘤细胞，还能增加免疫细胞在肿瘤及淋巴结中的浸润，从而激活或抑制机体的抗肿瘤免疫功能。
放射治疗联合免疫治疗的临床研究
临床研究发现：不论用细胞因子或疫苗联合放疗，还是用免疫调节剂与放疗联合，都可以增加肿瘤的局部控制率和减少肿瘤转移！多么幸福的结论！

新英格兰医学杂志报道一位晚期黑色素瘤患者使用抗CTLA-4的伊匹单抗（Ipilimumab）联合胸部放疗后，全身多处转移灶达到完全缓解。提示局部放疗联合免疫治疗诱发了全身抗肿瘤免疫反应。Lancet Oncol杂志一项研究在非小细胞肺癌及乳腺癌中证明，放疗联合GM-CSF诱导22%的非小细胞肺癌、36%的乳腺癌患者出现远位抗肿瘤效应。Nature杂志报道放疗结合抗CTLA-4抗体伊匹单抗，治疗22名IV期黑色素瘤患者，在对单个肿瘤的体部立体定向放射治疗3-5天后，分4个疗程每三周给予一次伊匹单抗治疗。结果发现，18%的患者部分缓解，18%的患者疾病稳定，总生存率为35%，而仅接受伊匹单抗治疗患者的总生存率只为20%。

冬瓜知道，很多咚友会问：伊匹单抗是什么东西？

伊匹单抗是FDA批准的一种CTLA-4抗体，用于治疗恶性黑色素瘤，主要解除人体对免疫系统的刹车，使得T细胞能够浸润并攻击肿瘤细胞，就好像泄洪的三峡大坝一样，飞流直下！伊匹单抗的问题在于副作用比较多，很多患者用了之后都出现了皮疹腹泻等问题，还比较严重。而现在火热的PD-1抗体pembrolizumab或nivolumab，可以通过阻断PD-L1信号，来恢复T细胞的战斗能力，这俩药物的副作用比较小，有效率也比伊匹单抗更高，还便宜，是患者更好的选择。同时，我们也更期待PD-1单抗联合放射治疗走进肿瘤治疗的新时代。

那么放疗联合免疫治疗效果这么好，有没有详细联合治疗的策略呢，听冬瓜娓娓道来：
1. 免疫治疗（包括PD-1单抗）作为孤立转移性肿瘤的标准放疗后的辅助治疗。放疗之后会激发患者的免疫系统而形成免疫记忆，可能对肿瘤转移有一定的控制作用。
2. 免疫治疗可作为标准放化疗的辅助治疗。现在有很多的临床研究发现：化疗也可以在一定程度上激发免疫系统，这时候如果联合免疫治疗或许可以实现1+1>2的效果。

必须要说明的是以上两点是属于前瞻性的研究和探索，并没有大型的临床数据支撑，患者也须谨慎对待。

参考文献：
Sandra Demariacorrespondenceemail,C.Norman Coleman, Silvia C. Formenti.Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy.cell.2016