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【癌情追踪】一文揭开EGFR20外显子插入突变的神秘面纱

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1468 0 癌度 发表于 2017-2-22 09:57:17 |

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本帖最后由 癌度 于 2017-2-22 09:59 编辑

人类EGFR家族包括Her-1(EGFR)、Her-2、Her-3及Her-4,主要在细胞膜表面上分布,其结构主要由三个部分构成:细胞外配体结合域、跨膜区与细胞内酪氨酸激酶域。

EGFR基因由28个外显子组成,存在于第七号染色体短臂7p21-14区,长度为192kbp(见图1)。其中大多数突变发生于18-21外显子,突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。

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图1  NSCLC中的EGFR突变

众所周知,目前有关NSCLC中EGFR突变研究最为广泛。19外显子缺失突变和21外显子L858R错义突变是EGFR中最敏感的两个突变,也就是TKI治疗效果最好的两个突变亚型。

EGFR20外显子突变翻译的氨基酸位点为762-823,除去占据约50%的经典耐药突变T790M以外,其它都属于20外显子插入突变。

据报道,NSCLC中20外显子插入突变的频率从1%~10%不等,多数为4%。从Wellcome Trust Sanger研究所检索出7066例NSCLC存在EGFR突变,其中114例为20外显子突变,占比1.6%。

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图2  EGFR基因的结构与位置分布

EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型,多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群,与经典EGFR突变的临床及病理特征相同(表1)。

表1  EGFR基因20外显子插入突变患者
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临床及病理学特征


目前己发现122种EGFR20外显子插入突变,多发生于C螺旋之后的Met766-Cys775,少数位于C螺旋的G1u762-Tyr764。其中20.5%的插入突变起始于Va1769,28.7%为Asp770,17.2%为Pro772,14%为His773。

最常见突变是Asp770_Asn771ins,其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770,它们具有相似的插入序列(图3)。

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图3  EGFR基因20外显子插入突变的结构与位置分布

问题来了,为什么NCCN指南对20外显子插入突变提示“可能预测临床对TKIs耐药”EGFR20外显子插入突变通常认为对TKI耐药,NCCN指南并没有给出一个完全耐药的提示。

下面两个研究会使我们对这一位点有更准确的理解。

一项来自2013年发表在《Sci Transl Med》对肺癌中20外显子插入突变的结构、生化和临床特征的研究。

研究者分析了19例不同20外显子插入类型经易瑞沙或特罗凯治疗的患者。其中3例携带EGFR A763_Y764insFQEA的患者2例部分缓解,1例稳定,见图4。尽管患者总数少,A763_Y764insFQEA的ORR达到了66.6%(2/3),对比其他C-螺旋上或以外的位点ORR为0%,同样A763_Y764insFQEA患者的PFS比其他类型20外显子插入的也更长(5.5月vs1.0月)。

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图4  不同20外显子插入突变患者对TKI的疗效

研究者在患者临床试验前也在体外测试了含不同20外显子插入突变的细胞系对TKI的敏感性,选取了C-螺旋内2种A763_Y764insFQEA和Y764_V765insHH,C-螺旋末端环内的M766_A767insAI,A767_V769dupASV(等同于V769_D770insASV),D770_N771insNPG,D770_N771insSVD(等同于 S768_D770dupSVD)和 H773_V774insH(等同于P772_H773insH)。

细胞成活实验结果显示非典型的A763_Y764insFQEA和EGFR19和21L858R一样。特罗凯抑制浓度低于0.1μM,而其他的EGFR20外显子插入类型和L858R-T790M IC50s均超过2μM(图5)。

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图5  表达不同点位的Ba/F3细胞生长抑制剂

剂量依赖实验结果


法国的研究是对10117例NSCLC患者EGFR18外显子和20外显子的罕见突变回顾分析,文章中指出20外显子突变占所有EGFR突变的4%,其插入的形式和位置多变。20外显子后端的插入(A767-C775)与EGFR-TKI耐药相关,前端插入(E762-Y764)与EGFR-TKI疾病控制有关。这就解答了最初提出的问题,即20前端插入TKI敏感,后端插入TKI耐药。

对于EGFR 20外显子后端插入突变,缺乏良好的靶向治疗方案,研究者为此开展了进一步的探索。

在第17届世界肺癌大会(WCLC 2016)12月6日的学术日程中,来自美国UC Davis Comprehensive Cancer Center的Jonathan Riess在“OA10:EGFR 突变”专场报告了一项研究:“EGFR第20号外显子插入突变的综合基因组分析和PDX模型—以奥希替尼为基础的EGFR双重阻断的研究证据”。

根据综合基因组分析,研究者发现EGFR扩增存在于20%的样本中,根据该队列患者来源的PDX模型,评估了第三代EGFR-TKIs奥希替尼与一个EGFR单克隆抗体联合治疗的效果。报告者认为,对于EGFR 20外显子插入突变,第三代EGFR-TKI奥希替尼与EGFR单克隆抗体联用是有前景的治疗策略,值得进一步开展临床研究。

癌度有话说

EGFR20外显子插入突变仅次于EGFR19和21L858R,是EGFR突变的第三大类型。常见于不吸烟者,与年龄、性别、种族或肿瘤分期没有关联。肿瘤形态与常见EGFR突变相似,但固相结缔组织更多些。

目前的研究结果不仅解释了不同的EGFR20插入突变及其对EGFR-TKIs的应答效果,也提供给EGFR20插入突变的NSCLC患者不同的靶向治疗策略和选择:如果采用测序方法检测到A763_Y764insFQEA的患者可以考虑使用TKI治疗,20外显子的其他点位则不适合TKI治疗,即20前端插入TKI敏感,后端插入TKI耐药。一些新的治疗策略值得进一步开展临床研究。

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