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PD-1有效率低么?但是用好了疗效可以翻倍!

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1931 0 泰和肿瘤大讲堂 发表于 2017-6-3 08:43:27 |

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       近年来,肿瘤治疗领域最引人注目的进展非免疫治疗莫属。从2014年至今,美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体药物上市,遍布恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等多个病种,为患者带来了切切实实的新希望。但是,PD-1/PD-L1抗体毕竟不是神药,不少患者用药后并没有明显起效。

       如果用药前,能够对PD-1/PD-L1抗体的效果进行一个预测,那该多好。而事实证明,一定程度上,PD-1/PD-L1抗体的疗效确实是可以预估的。

增强PD-1/PD-L1抗体疗效的因素

MSI-H或dMMR变异

       刚刚过去的5月24日,Keytruda获FDA批准治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者。这是FDA首次不依照病种,而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法,也从一个侧面说明对于带有MSI-H或dMMR变异的癌症患者,Keytruda的治疗效果更佳。


       2015年6月的ASCO年会上研究者公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果——NCT01876511(Dung,2015 ASCO LBA100),研究旨在探索错配修复(MMR)基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例,根据MMR状态将患者分为3组——MMR突变(dMMR)的结直肠癌(CRC)、MMR正常(pMMR)的CRC以及dMMR的其他肿瘤,给予抗PD-1药物pembrolizumab治疗。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率(irORR,也可称为有效率)和免疫相关的无进展生存(irPFS)期。

       研究结果如下:

图一

       而另一个让人欣喜的事实是,带有MSI-H(微卫星高度不稳定)或dMMR变异的肿瘤分布非常广泛,可出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。也就是说,上述肿瘤患者均有可能从免疫治疗中获益。



编辑解读:《黄帝内经》——善诊者,察色按脉,先别阴阳;FDA——MSI或dMMR阳性,不同部位肿瘤都可用此药。终于殊途同归,同病异治,异病同治。

接受过放疗

      研究证明,那些使用Keytruda前接受过任何的放射治疗的患者,相比那些没接受放疗的患者,疾病进展风险可降低44%,死亡风险降低42%。这些抗肿瘤效果更明显地体现在接受颅外放射的患者身上。



       全球著名的Lancet Onco杂志近期发表了KEYNOTE-001试验的后续研究报道,结果发现,接受过放疗后继续使用Keytruda的患者疾病无进展时间(PFS)几乎是那些未接受过放疗直接使用Keytruda的患者的2倍(4.4个月vs2.1个月)。在总生存时间方面,前者也是后者的两倍(10.7个月vs 5.3月)。



       此外,是否接受过头部放疗意义重大,接受过头部放疗的患者有着更高的疾病无进展时间(6.3个月vs 2.0个月)和总生存时间(11.6个月vs5.3个月)。



编辑解读:脑转移曾经是最致命的病情进展标志,现在的放疗和免疫可以获得比没有转移更好的效果,点赞!

PD-L1表达水平≥50%

       2016年10月25日默沙东宣布,FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。用法为固定剂量200mg每3周1次,直至疾病进展、出现不可耐受毒性或24个月疾病无进展。



       研究表明,在未经选择的患者中,Keytruda治疗NSCLC客观反映率为20%,但是在PD-L1表达水平≥50%的患者群体中,客观反映率可达到45%。

有吸烟史


        最新的一系列临床实验和生物学研究表明:有吸烟史的非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体类药物的疗效或许比没有吸烟史的患者更加明显。




       一项Nivolumab与ipilimumab联合治疗的临床试验表明:对有吸烟史的非小细胞肺癌患者来说,有效率更高。有吸烟史患者的客观缓解率达到46%(65位患者中30位有效),而无吸烟史的患者客观缓解率仅为27%(11位患者中3位有效)。

       研究称,这是因为吸烟患者的癌细胞突变率较未吸烟患者高。而癌细胞高突变的患者一般来讲疗效更好一些。

编辑解读:不是说吸烟的人疗效好,是因为吸烟造成了人体基因变异更多,事实上,如果不吸烟,很多的病人本可以不成为病人!

减弱PD-1/PD-L1抗体疗效的因素

血液中LDH指标超过正常值

      研究显示,肿瘤患者血液中的LDH指标可能和PD-1抗体的效果有关,LDH超过正常值的患者,使用PD-1抗体的有效率比较低,生存期也短。

       LDH的全称是乳酸脱氢酶,是一个常见的血液检测指标,很容易进行检测,正常范围为105-300U/L。2016年,美国AACR年会公布了一项涉及145位肿瘤患者的临床研究数据,包括73位肺癌、32位恶黑和40位其他类型的肿瘤患者。研究人员发现,患者在使用PD-1抗体之前,如果LDH的值在正常范围之内,肿瘤控制率比较高;如果LDH值超过正常范围,控制率比较低。




发生肝转移

       一个最新的临床研究发现: 相比于没有发生肝转移的恶性黑色素瘤来说,发生肝转移的患者使用PD-1抗体,有效率降低了一倍(71.4% VS 33.3%),PFS最高降低了6倍(18.5个月 VS 2.7个月) ;非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。

       Keynote 001Ⅰ期临床试验显示,在113位恶性黑色素瘤患者中,肝转移组的有效率是33.3%,未肝转移组的有效率是71.4%,差了一倍;肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月,未肝转移组的PFS是18.5个月,差了6.8倍。

       而在一项纳入165位非小细胞肺癌患者的临床试验中,没有肝转移的患者的有效率是56.7%,有肝转移的有效率是28.6%,降低了一半;PFS也同样降低了一半,4个月 VS 1.8个月。

编辑解读:这个是因为转移影响了免疫力,还是因为进展时间太短来不及显效?仍需努力,祝(助)天下有病人多创造奇迹!

EGFR突变、靶向药耐药


       对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说,靶向药耐药之后,再使用PD-1抗体药物,效果不好。

       2016年,美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据:28位有基因突变的非小细胞肺癌患者(包括22位EGFR突变和6位ALK融合,82%的患者用过靶向药之后耐药),使用PD-1抗体进行治疗,只有一位患者有效,有效率3.6%。作为比较,他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据,有效率23.3%。

编辑解读:免疫、靶向都是好药,鱼与熊掌却不可兼得,可惜!

服用PD-1期间使用抗生素

      PD-L1/PD-1治疗期间,使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低。

       这是一个纳入了80位接受过PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗的晚期肾癌患者的回顾性研究。研究者发现,其中16位患者在接受抗PD-1免疫治疗前后一个月内,使用过广谱抗生素。剩下的患者,没有使用过抗生素。这两类病人在年龄、性别、肿瘤分期等其他可能的干扰因素基本相似的情况下。没有使用过抗生素的一组,平均疾病无进展生存时间是8.1个月,而用过广谱抗生素的病人只有2.3个月,几乎差4倍!另外在有效率、患者的总生存时间,也都有明显的统计学差异。

编辑解读:首先,看来有并发感染的(可能免疫功能差)效果会有影响;其次,不要随意使用抗生素。


       以上信息对于患者预测PD-1/PD-L1抗体的治疗效果有一定的借鉴意义,可以使患者在免疫治疗时多一些科学性、少一些盲目性。遗憾的是,目前PD-1/PD-L1抗体尚未在中国内地上市。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑,同时患者可在医生的全程监护下安全用药。请关于新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室,敬请致电 40000-77672 或 010-59575164。

图一

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