只能活一个多月！肺癌脑膜转移怎么办才好？

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只能活一个多月！肺癌脑膜转移怎么办才好？

原创丁聿衡丁香园肿瘤时间 2023-07-08 20:21 发表于浙江

脑膜转移癌（leptomeningeal metastases, LM）是恶性肿瘤细胞在脑膜、蛛网膜下腔以及脑脊液室内弥漫性、多灶性、局限性浸润进而表现出脑实质、脑神经及软脊膜受损症状，是晚期肺癌中严重的致死性并发症。

既往多项研究报道提示驱动基因阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）较野生型更容易发生脑膜转移，其中 EGFR 突变型 NSCLC 患者的脑膜转移率可达约 10%。

近年来由于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs），免疫治疗等的推广应用，肺癌患者生存期得到延长，但脑膜转移癌患者发病率却逐年增加，临床数据提示确诊脑膜转移癌后未进行相关治疗的患者中位生存期（median overall survival，mOS）仅为 4-8 周。由于脑膜转移癌诊断困难，治疗效果差，患者生存时间短，脑膜转移癌的诊疗成为目前研究热点。

肺癌脑膜转移的诊断

肺癌脑膜转移癌的诊断依据在肺癌确诊基础之上，基于临床表现、影像学检查、脑脊液细胞学检测进行诊断，脑脊液基因检测可以辅助诊断。

1.1 临床表现

肿瘤细胞在软脑膜中的播散导致脑脊液循环受阻，因而产生颅内压增高以及大脑/脑膜损害等相应表现，但表现并不特异，如：头痛、恶心、呕吐、视觉障碍、听力损失和神经认知障碍等。

1.2 影像学检查

研究提示磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对脑膜转移癌的敏感性为 70%-87%，特异性为 75%-94%，增强 MRI 可以提高对主要或仅表现为累及颅神经的脑膜转移癌的敏感性，其特征性表现为脑膜强化。

1.3 脑脊液细胞学检查

脑膜转移癌诊断的金标准，但是初始临床症状及影像诊断为脑膜转移癌的患者通过腰椎穿刺行脑脊液细胞病理学检测阳性率并不高，连续多次腰椎穿刺检查可以提高脑脊液阳性率，但是不超过 80%。对于提高脑脊液细胞学阳性率，目前认为脑脊液样本量是影响细胞病理学检测的重要因素，应提取至少 5-8 mL 脑脊液进行细胞学分析，脑脊液中的蛋白在离体后会迅速降解，离体后应立即进行脑脊液标本固定，对初始细胞学为阴性的标本需要连续多次动态检查同时辅助脑脊液生化及基因检测，通过以上相关手段可以辅助提高脑膜转移癌的诊断。

1.4 脑脊液基因检测

脑膜转移癌患者脑脊液中富含肿瘤细胞、核酸及蛋白，是目前脑膜转移癌诊断的最佳「液体活检」样本，可以进行诸如游离的循环肿瘤 DNA（cell free DNA，cfDNA）、循环肿瘤细胞、外泌体等相关检测。研究表明，驱动基因阳性肺癌脑膜转移癌患者进行连续动态细胞学及基因组学检测可以有效地预测肿瘤进化谱，研究脑膜转移癌发生机制、耐药机制并对治疗判断预后有明确的指导意义。

肺癌脑膜转移的治疗

2.1 靶向治疗

靶向治疗为驱动基因突变型肺癌患者带来长期生存，但长期生存也使得脑膜转移癌的发生率增加，如何提高驱动基因突变肺癌患者脑膜转移癌治疗疗效，成为国际临床研究的热点。

● 2.1.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）

对于具有 EGFR 突变的 LM，国内外指南均推荐优选 EGFR-TKI 治疗。第一、二代 EGFR-TKI 大多数是血脑屏障外排蛋白的底物，不易通过血脑屏障，颅内药物浓度较低，疗效有限，临床上尝试采用高剂量、联合治疗策略以提高疗效。
第三代 EGFR-TKI 的血脑屏障穿透能力显著增强，并可高效抑制 T790M 耐药突变。

奥希替尼是目前 EGFR 突变阳性 NSCLC 伴 LM 患者的首选三代 TKI。研究表明，无论是否存在 T790M 突变，奥希替尼对 LM 患者均有良好颅内疗效。治疗 LM 的奥希替尼最佳剂量尚未明确。

Bloom 研究中，奥希替尼加倍剂量（160 mg）治疗 41 例肺腺癌脑膜转移伴 EGFR 突变（19del 或 21L858R）的患者，ORR 达 62%，中位 PFS 和 OS 分别为 8.6 个月和 11.0 个月。另一项Ⅱ期临床研究中，40 例 T790M 阳性 NSCLC 患者在三代 TKI 治疗失败并出现 LM 后继续使用奥希替尼加倍剂量（160 mg），其颅内 DCR 可达 92.5%，中位 PFS 和 OS 分别为 8.0 个月和 13.3 个月。这提示对于第三代 TKI 耐药的 LM 患者，可考虑使用奥希替尼加倍剂量（160 mg）。

奥希替尼联合贝伐珠单抗也是临床实践中常见用药组合。一项Ⅱ期临床研究显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗 14 例具有 EGFR 敏感突变的 NSCLC 脑膜转移患者的中位 PFS 和 OS 分别达 9.3 个月和 12.6 个月。

伏美替尼是国产第三代 EGFR-TKI。伏美替尼及其代谢产物 AST5902 均具有较高的血脑屏障穿透率，可产生持续颅内缓解。一项多中心、单臂的Ⅱb 期临床研究探索了伏美替尼二线治疗 T790M 阳性 NSCLC 的疗效，共入组 220 例患者，其中脑转移和脑膜转移患者分别占 45% 和 15%，最终数据显示伏美替尼（80 mg）具有良好的颅内病灶控制力，颅内 ORR 达 66%，颅内 DCR 高达 100%。Ⅰ-Ⅱ期剂量扩展研究数据显示，加倍剂量伏美替尼（160 mg）较标准剂量（80 mg）治疗 T790M 阳性 LM 的颅内 ORR 更高。伏美替尼可能成为治疗 LM 的新选择。

佐利替尼（AZD3759）是专门为颅内转移灶设计研发的 EGFR-TKI 新药，成功实现独特的非外排蛋白底物特性，显著提高药物的血脑屏障通透性达 100%，其Ⅰ期临床研究初步结果，在剂量扩增阶段共纳入 38 例脑/脑膜转移 NSCLC 患者，总体颅内 ORR 达 63%；佐利替尼 300 mg 组治疗复发性 LM 患者 ORR 达 40%（4/10），DCR 达 80%（8/10），其中 1 例 LM 患者达到完全缓解（CR）。期待该药的Ⅲ期临床试验 EVEREST 研究数据的发布。

虽然以上药物均对脑膜转移癌的治疗显示出良好的疗效，但在临床工作中，由于患者存在个体差异，最佳用药时间、顺序以及更换药物时间还需进一步研究。

● 2.1.2 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂（ALK-TKIs）

ALK 融合基因阳性的 NSCLC 发生脑膜转移癌的概率约为 10.3%。ALK-TKIs 是此类患者有效的系统性治疗手段。除第一代 ALK-TKI 克唑替尼，二代阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼以及三代洛拉替尼均已证明可有效控制颅内转移灶。

Gainor 等研究显示，ALK 阳性肿瘤在 LM 患者（经克唑替尼、塞瑞替尼、化疗和放疗治疗后进展）中，3/4 的患者在接受阿来替尼治疗后 LM 的放射学和神经学改善，而其余患者的中枢神经系统疾病稳定。洛拉替尼和布加替尼是被批准用于 NSCLC 的 ALK 抑制剂，一项 I 期研究结果中，脑脊液浓度与洛拉替尼血浆浓度的平均比值为 0.75，表明洛拉替尼对中枢神经系统的渗透率较高。Felip 等报告，在两次或三次 ALK 抑制剂失败后，使用洛拉替尼治疗的患者的颅内客观反应持续时间为 12.4 个月，这表明使用多个 ALK 抑制剂有利于更好的结果。

2.2 免疫治疗

对于驱动基因阴性的晚期 NSCLC，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成为一线治疗的标准方案。虽然 PD-1 /PD-L1 抑制剂的分子量大，不能轻易渗透血脑屏障，但是感染、肿瘤逃逸和炎症可以破坏血脑屏障并使之对免疫细胞和大分子更具渗透性，目前在 NSCLC 脑膜转移患者中已观察到肿瘤浸润淋巴细胞和 PD-L1 同时表达。

吴一龙教授等回顾性分析了 32 例 ICIs 治疗 NSCLC 脑膜转移的疗效，其中，纳武利尤单抗 21 例，帕博利珠单抗 9 例，阿替利珠单抗 2 例，62.5% 患者的神经系统症状得到控制，中位 PFS 和 OS 分别为 2.1 个月和 4.0 个月，但其中 3 例患者 PFS 达 20 个月以上。一项前瞻性研究探

索了 ICIs 治疗 NSCLC 脑膜转移患者的疗效。结果显示共 19 例患者接受帕博利珠或纳武利尤单抗治疗，中位 PFS 2.0 个月，6 个月 PFS 率 21%；中位 OS 3.7 个月，6 个月 OS 率为 36.8%，12 个月 OS 率为 21.1%。这提示 ICIs 治疗可给部分患者带来持续的颅内缓解。寻找到可以用于筛选免疫治疗优势人群的生物标志物至关重要。

2.3 鞘内化疗

鞘内化疗（intrathecal chemotherpy，ITC）可以将抗肿瘤药物通过 Ommaya 储液囊或腰椎穿刺方法注入脑脊液中，被认为是治疗脑膜转移癌的有效方法。正常的血-脑屏障及血-脑脊液屏障对大多数全身给药的抗肿瘤药物进入中枢神经系统起到了限制作用。因此，ITC 的目标是跨过血-脑脊液屏障，使药物在脑脊液中的暴露增加，同时降低全身毒性，通过这种方法，可以使用较小的剂量获得更高的药物浓度。

ITC 治疗中甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派是常用的药物。甲氨蝶呤是治疗脑膜转移癌经验最丰富的药物，但明确的给药时间和治疗持续时间暂未有统一结论。最常见的甲氨蝶呤剂量为 10 mg-15 mg，每周 2 次，持续 4 周-6 周，作为治疗诱导，如果诱导后细胞学检查呈阴性，则每周进行一次诱导治疗，持续 1 个月，然后转为每月维持 ITC，对于细胞学检查未清除且临床结果稳定或改善的患者，建议在转为维持性 ITC 前继续诱导性 ITC 治疗 1 个月，并在临床或脑脊液细胞学恶化的情况下，可能考虑终止 ITC。

一项回顾性分析了鞘内注射培美曲塞治疗 34 例 NSCLC 脑膜转移的疗效和安全性。结果显示，共 26 例（76.5%）患者神经系统临床症状显著缓解；14 例患者在接受鞘内注射同时未停止全身治疗，总人群中位 OS 为 20 个月。

一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅰ/Ⅱ期临床研究探索了培美曲塞鞘内注射治疗 TKI 耐药的 NSCLC 脑膜转移患者，该研究确定了培美曲塞 50 mg 每周 2 次为推荐剂量；Ⅱ期研究共 26 例患者可评效，颅内应答率为 84.6%（22/26），中位 OS 为个月，最常见的不良反应是骨髓抑制（40%）。另一项剂量爬坡研究则推荐单次培美曲塞最大剂量 10 mg，每周 1～2 次。培美曲塞鞘内化疗的适应症和最佳剂量确定仍需更多数据支持。

2.4 局部放疗

全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）和脊髓病灶局部放疗是目前治疗 LM 的主要放疗策略，主要用于缓解神经系统相关症状。WBRT 是否改善 LM 预后仍有争议。早在 2012 年，一项纳入 126 例 NSCLC 脑膜转移患者的回顾性研究报道，WBRT 组和无 WBRT 组之间的生存期无显著差异（P = 0.84）。近年来，Zhou 等回顾性分析了 EGFR 突变状态对 WBRT 疗效的影响，共纳入 80 例接受 WBRT 的 NSCLC 脑膜转移患者，结果发现 EFGR 突变组较 EGFR 野生型组的 OS 更长（12.6 个月 vs 5.4 个月，P＜0.001）；多因素分析显示 WBRT 是 EGFR 野生型 LM 患者预后良好的独立预测指标之一。但是，EGFR 突变组患者的生存获益是来自靶向治疗还是 WBRT 并未明确。另一项回顾性研究进行了探索并发现，全脑放疗并不能改善 EGFR 突变 NSCLC 脑膜转移患者的预后。WBRT 在 LM 治疗中的角色仍需要更多临床数据来确定。

颅脊髓照射（CSI）涉及对整个神经系统的辐射包括大脑和脊柱，由于毒性严重（脊髓毒性、肠炎和黏膜炎）较少被应用，但研究证实质子 CSI 可获得持久的中枢神经系统获益（PFS 为 7 个月，OS 为 8 个月）。随着更多临床试验的开展，质子 CSI 可能为 LM 放疗创造一种新的治疗模式。

总结

虽然 LM 的发生意味着预后很差，但早期识别和干预不仅可延长生存，还能改善生活质量。改进的新型诊断方法的应用也将不断提升患者的诊疗水平，基于一些回顾性研究结果，NSCLC-LM 的治疗充满前景。