本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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% T% s L; ?9 E+ X- f% Z3 i8 B达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
: h6 O; w+ D8 b4 ~, t* y2 [: l0 R! H1简介6 w" W% f0 A! A- D: ?( M( V8 p+ j( P
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
* k4 o+ s: d% ^# Z1.1分子结构式
Q' b5 ^: F+ ?5 P0 ?) b5 O4 n/ x8 V; n x* g m; P* [% s
1.2分子量488.0
9 o, ` D2 I+ M1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
! {* n+ I' m p1.4临床药形态 游离碱+ e5 B; J$ a/ s% i. _' n! b
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
+ l! Z: p) d$ l4 l: y4 F1 R) ?2剂量和给药方法
4 w6 }! v! C5 J6 s% q   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
& h( Y# D1 l" u$ J( d2 p5 N2 @: c3 药代动力学- |/ D2 y' e# d! @
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
( H/ N/ `1 }* C' I5 ?" T2 g（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
, [5 G3 _5 n" }& dhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
$ e2 v0 x# B- w D+ J- m% s（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）9 ~6 l0 s$ T# J5 |
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3( k- f- E6 u; Z: t/ ?4 e1 a. d) ~
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）3 L) n' z$ Z V6 k6 v/ @' g* C* q
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
$ V. ]6 S; Q3 n. p8 v _. Q* h# m6 C（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）) m/ K5 U; v" d' V2 q' u9 t$ u' A
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=142 Q% `) z; Q# _8 b$ B, F: p
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors' E7 D& ]' Z+ p: x) J* y
（1期临床，已结束）
( b6 m7 u9 J d% Ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
q& P7 {- c: _4 z（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
! Y. {, T2 y. X2 A1 m& T' ^0 o3 ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
3 Z& x! L( G% d; W' K* i（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）1 J7 E9 S* M( y$ ^/ i+ ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31. M9 E1 a0 i7 ^8 W
5 副作用和处理
6 k" [- K: e8 c+ N* R2 N; a5.1 副作用. N) }, A$ f1 j7 ~
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。 o! F/ n" V% _" x1 f
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5.2副作用处理
! o/ [$ y( e' |1 [0 Q4 O( @（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。4 ~ A8 m$ u' T# J# b; S+ A. ^0 @
注：易蒙停的使用
6 Q+ b+ j1 S: _5 `0 P易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
6 Y- c1 \" }, C+ E: o, \! c若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。, C5 C) Q/ g' H& {' p. O' G
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
1 f/ x9 D. f$ H% J2 E注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。$ M C3 O9 p. F5 x
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
/ i9 z: O. R& j9 d, k（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
6 J2 p. m2 `/ a7 e轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
" y7 `" ?2 W, H+ h+ B/ q4 D（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。& S6 m v0 Q9 `/ g# m3 K* f3 w
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
4 a" b3 E9 t7 y Y- k7 C8 A, b! D保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
0 E3 x% k/ ?8 q1 l4 `0 _4 O |$ C（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。# k/ ~, t: [! S7 {" g9 [
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
0 x- E# N2 }- z（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。# Y8 n' |4 I9 E d
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
1 q1 }, f# S ]（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
+ q) V% Q! i) W# r* D9 m1 \（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
' @3 [+ x. f2 y+ Q& q（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。5 y* T: \0 @. i& c& q% g0 n, x
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
) W$ S& G, F! N; g6 D7 j（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。 A; b9 v. J8 ~( `0 y" b
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
! `- C- D% m1 T1 G/ q7 n" O; c5 G3 m（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
! h' K' u8 k4 J) `（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
" k/ `+ s, n7 u# K: A$ p! ~# L# O6药物相互作用
3 L) H: o9 `2 P& h2 S   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。0 q* S$ |5 m9 C+ m% C
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
4 C8 t- n3 m ]/ U# W1 ?阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。/ j. ^( U/ g; e( V* d( J5 g
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
7 q9 }6 y; \$ v利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
9 m, Q$ z0 J1 ]7 临床有效率( o; ^* w" f# K: I% {8 _5 G& [
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