本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 & A8 ]4 @/ a6 q, i
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明9 N- D6 q2 p I1 i5 ]" i
1简介5 m8 ~9 i8 V4 g/ K9 j, e- a
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
) {$ c" e' N( ~3 t: |1.1分子结构式7 f- z- A+ [7 C6 V4 b, Q' _* f
4 l- A$ O! _2 v2 Y4 |* \1.2分子量488.0: D' T3 |* ?- {4 u
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O7 k3 j. n. ~9 n0 b, u! } {8 n
1.4临床药形态 游离碱
# f1 X( @ l( u( W1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
& N$ R2 E8 V7 Y$ E2剂量和给药方法3 S: k4 A, Z5 X) x) l8 ^
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。( [8 s; ]+ ]- X6 h+ J
3 药代动力学
2 C* N: {2 d( y  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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/ ^ Y! d& ^) [( k3 ~* O" p8 y$ l6 c$ W( T
/ G% Z. o9 E4 I" I2 X4 非小细胞肺癌相关临床试验
3 m) }( E) R% A: r% b( A（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）* ^1 S# o( d, a6 V; J* v$ i
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
' J2 g/ p* J4 M$ p5 s; J U0 d（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
( v4 T G* M8 N/ Dhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=35 R7 T7 l! X5 W, n' f- [& h
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
7 U/ v7 U$ ]! ~2 p+ q S& p1 ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
9 [# i4 \: {/ o {0 o0 Z, f) {（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）4 N; G7 w$ y m/ v1 [6 k
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=141 o% ^% V2 r# Z2 z
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
& A0 ?6 R) U U- L- z; L* K8 m3 K（1期临床，已结束）- h0 E" C* ^, ~! v
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
% C8 z' @4 H+ x$ F, R3 M（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
$ W0 A& `, _+ u& N2 A9 U4 hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
8 P% O( r1 V( Y+ E' ~ g0 p（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）! t3 z0 n/ E* [7 \5 T6 E8 Z
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
. g; w) C- x0 D. s7 k5 副作用和处理2 `7 h. A! X0 M) U) |/ j$ r, h- H5 H
5.1 副作用
. B# t, i1 K& q4 r' k% F- o x   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理
, `7 K6 K J. E- n- {. ] s0 |（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。# B' _* L+ E$ u5 p" M- m1 V
注：易蒙停的使用) E* w8 N' [# q) S
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。9 D) `% N+ N% Z: g) ~5 T6 s
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。" ^; A: g1 N6 C# y
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
& ?6 D) e% C, a" `* n) @- D注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。0 A, J# N! r, W" q
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。5 |( q9 h5 a! V; z0 S y
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。/ R7 \% a- \* L/ k, n
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
6 r. n& u! B9 X" v7 c8 d（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
- a) C" ]1 J; V* ? X: J（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
4 |/ k2 K$ F2 J8 |: H保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。" U! O S! {: v5 `! M" J+ v( ^) j
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
& p. w6 b) O% _/ R3 \上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
. e' H9 H% _. p; ]（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。! F+ {# g: p6 x& N) U' k9 Y6 E
（7）便秘：火龙果、杜密克等。 k. z9 w. A! Z0 j+ A; Y
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。 [5 c' U$ _- m8 U2 {
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。/ {& W0 d# n1 ~
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。5 u- H0 F( V2 s
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
. S: J) X1 w: m, K; R$ _$ H（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
; z1 A4 p9 U# l7 q* B（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。# G( Y& r, e' X! N$ R+ ?
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
0 z$ H+ r7 @( d- y: G0 _, W（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
4 e2 ?0 a: H9 b$ @/ B3 U( T6药物相互作用6 x; E6 r7 R: O4 `- p1 O0 M4 S3 M
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。9 z& S9 i; r# B4 I: k$ i1 \
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
, r8 w# P. w0 C9 e3 `5 H1 b0 t阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。 S0 U8 @9 L `
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
' L; K) w" @5 M/ O, `利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
1 D9 Y# z% H+ A# ~7 临床有效率$ }' r# n* ~2 }0 l! Q
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