ALK抑制剂比较+ a5 g9 J% z# j7 q
1、基本信息9 n7 I: `7 _- s. R2 y
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市# [' L1 ~' b3 V2 x+ q
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
( X* _3 H: D/ c4 NAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床$ |, _6 {# Z* e/ i
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市' l. z& O5 Z3 W
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市 `0 s) J1 g. R. T1 W5 x
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
4 G7 d! S$ f. L/ C9 J1 Y2、有效率比较2 O3 m. t: w3 X& X3 J7 n) h5 P
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
b" C2 j7 F7 f) DCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）% J. [0 h7 |' s2 b) h9 K
61%（N= 190） 9.8月
7 |- p" n" H1 Y" y, E, o* ?11.2月 无
! N9 T4 k" X; |0 q, vAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
/ `- S# W- R$ x) o- v- GCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
" y; U9 w5 K0 {" ]. t7 J! C$ L0 TAlectinib/CH5424802 ALK阳性
1 m+ p# ^8 k+ j- |& b% _: P. B; XCrizotinib耐药
7 c% o6 D9 |$ [: v. v# L, nCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
0 l3 p. o5 {! U: a54.5%（N= 47）& B, o- G+ k+ w
59.5%（N= 37） 12月 [& n6 h% U ?) Z) B" g7 M( d
>4月& S1 i; Q* v& V' U4 S6 E9 c
5月 强
$ L% K/ U9 a4 H. q2 @1 Z0 JPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
/ @& w K+ r i2 `: U. W注：
/ @( {! Y9 ~) P* z# z i1 }. ^一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/0 L8 G3 y* ]7 l
0 ~! _7 b& R) U+ F% m; I9 {9 v: s8 n% {, t; z A6 X" T
5 n# \( y3 o" c) q: L$ q
2 t) W/ n7 X+ H! f$ P6 r% M9 z
7 b5 z$ ?5 o4 O+ r; ]; V
5 L' Q) J# I% E" O r
& j& \( |% h1 `" q3、副作用比较; x" Z4 H. m0 e' M4 @: a& O9 M
（1）Crizotinib/克唑替尼3 X! d# ?+ P e+ K! |3 B3 j# v
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
7 ?8 I3 K# }) J1 Q i0 a 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
9 k1 Z+ }$ j/ O1 ~8 l临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。/ T. n' ^0 `* g2 c9 ?
（2）AP26113
- ^3 [+ W! _$ ^ 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
, Q) s7 U+ e5 ?/ ?; ]. V. F 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。( h! X: x& j1 ~0 L" u/ H
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
# W5 s" M1 z" A. {（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
' l+ D' [; D7 k 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。! d7 B+ L. @) c9 H j/ H; F. @
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。/ T6 h! U" h. O1 x v1 b u
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。1 {5 ^' X' S9 U; m3 c- w1 _+ ?
（4）Alectinib/CH54248022 _% h/ t+ U2 _! C5 R" n
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。% j5 M* `" w- [. j
（5）PF-06463922
& @0 v K1 l$ a9 p9 S 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
% r/ [, V; X1 X% e4、ALK耐药情况
: r: {0 a7 h5 p7 t2 X$ b$ h
; A! ?2 h# {7 { s- e
' P, i+ c+ A6 ?( Z6 _0 G
" }, w$ G6 Z8 Z: T! }1 q3 W* V( K0 k. ^
- b1 ~6 g8 V1 l H; n& F2 g# X
8 l; d- W+ c6 Y% {/ c
) y7 Q( }9 g$ |8 F7 c
& _& t: e% G5 |& T' ^5、靶点比较
2 x- k2 x7 ?7 s( ^% d ' h& \. M5 g" ^3 N% R- ]
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922! K( b. o( k) R8 l- a
L1196M（最常见） × √ √ √ √+ h7 s8 [6 k, _, X; N' o
G1269A（较常见） × √ √ √ √
$ I! r) ^8 |5 p0 J& FS1206Y × √ √ √ √/ \0 }: C7 H" z5 P5 P: I: N
G1202R × √ × × √7 D5 ^& }- d' Q. ` Q3 W
1151Tins × × × √ √8 D, u6 I, Y) i% _
L1152R × √ × √ √
4 \- {+ G6 I+ zC1156Y × √ √ √ √
9 \* H' T+ R6 b4 `# l' Q5 Q, _9 @F1174L √ √ √ √ √- g5 P2 z7 M, e1 c$ h. ]2 f0 F
I1171T × √ √ × 缺数据
- i/ i/ `" _* k. F6 f; QV1180L × √ √ × 缺数据
# m! G- W$ b) g+ l7 }* l8 X; @ROS1耐药
4 E+ ]6 ?6 w0 ^( p3 ~G2032R × × × √ √
- f4 |1 ^) Z2 b+ k" e! g* W# e" h! t2 E
- p5 x$ t: \+ l; M6、使用顺序（仅供参考）( X2 S' P0 X5 `. P; @
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
' K) b8 h+ K: o+ ~% I 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
# }3 C( h$ P. n& X t9 D9 i ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
# _1 A- Y% p; o2 l/ x7、小结
0 M8 T# O; l. I$ U- f! Y 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注) W* x3 {8 V% c g! ~0 j
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
j2 | j" u" o9 ]4 f1 T4 x% S9 mAP26113 **** **** ** ****
# C3 f9 z3 Q) C* @* kCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
( M" N# T4 F! P8 \2 C! d3 CAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
: p7 n6 ] d1 U$ |PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证% P3 v6 y1 I* b% D- T: D2 N
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