1.3 三线TKI失败后治疗
与二线TKI治疗失败的晚期NSCLC患者相比,三线TKI治疗失败的患者已经过多重治疗,历经数次病情进展,PS评分下降;不仅病情复杂,患者个体之间的治疗意愿相差也较大;并且患者接受的既往治疗多样,导致后续可供其
选择的药物和技术面临山穷水尽的尴尬困境。可见,上述诸多影响因素和不利条件给此类患者后续治疗的标准化和规范化带来了更多的挑战和不确定性。反之,这种复杂的情况也给了我们更多思考、尝试和实践机会。
1.3.1 继续原TKI治疗
近年来有EGFR-TKI治疗失败后继续原TKI治疗结果的报道,但仅限于选择部分人群,尚缺乏大规模的临床研究结果来验证其有效性。Yano等报道了3例不吸烟的肺腺癌患者吉非替尼失败至少7个月后再次给予吉非替尼治疗的结果。这3例患者首次TKI治疗时间均超过12个月,其中2例患者再次用药后肿瘤得到控制且维持时间>7个月,另1例患者4个月后因出现恶性胸腔积液再次失败。由此作者提出,首次靶向治疗有效且停药超过一定期限后再次应用靶向药物,仍有部分患者可能从中获益[ 3 ]。Oh等报道了一项中晚期NSCLC患者吉非替尼失败后再次给予吉非替尼治疗的单组、开放性II期临床研究结果,入组的18例患者首次用药中位持续时间为264天,疾病进展后至少接受1个化疗方案,化疗后吉非替尼再次治疗的中位持续时间为86天,其中部分缓解27%,疾病稳定53%,疾病控制达80%,12例疾病控制的患者中10例为从不吸烟的女性,且3例伴EGFR基因突变[ 4 ]。Oh认为,患者再次对吉非替尼治疗产生反应可能与肿瘤异质性相关,初次对靶向药物治疗发生反应后,可能有小部分EGFR-TKI依赖性肿瘤细胞残留,但随时间推移,肿瘤可能重新被这些细胞占据而再次出现TKI获益。
1.3.2 原TKI联合单抗或化疗
体外研究显示:TKI与单抗类药物联合应用时有明显的协同效应,其作用可能是进一步下调了活化的EGFR信号转导通路关键酶的表达。Riely报道了厄洛替尼失败后继续给予厄洛替尼并联合西妥昔单抗治疗晚期肺腺癌的研究结果,患者初始接受厄洛替尼治疗的中位持续时间为19个月,治疗失败后继续给予厄洛替尼100mg联合西妥昔单抗(500mg/m2,每2周给药)治疗,中位治疗周期为2个周期,无客观缓解,PFS 3.0个月,作者认为TKI失败后给予TKI联合西妥昔单抗治疗晚期肺腺癌效果不理想[ 5]。Shukuya等报道了16例NSCLC患者吉非替尼治疗失败后给予吉非替尼联合紫杉醇单药的治疗结果,其有效率和疾病控制率分别为13% 及75%, PFS及OS分别为4.3个月和8.1个月,且毒性反应轻微,患者可耐受[ 6 ]。但这项研究很难说明是化疗的效果还是TKI和化疗的协同作用。故TKI失败后继续TKI并联合单抗和化疗的效果究竟如何还待深入研究。
1.3.3 因脑转移失败后给予TKI加量
文献报道,吉非替尼治疗敏感的NSCLC患者中,33%会以脑或脑膜为首发肿瘤复发转移部位,考虑可能与吉非替尼在脑脊液中的浓度不足有关。Jackman等报道了1例患者,吉非替尼治疗6个月后出现多发脑转移,其余病灶稳定。在行全脑放疗的同时继续口服吉非替尼,3个月后出现新发脑膜转移。吉非替尼渐加量至1000mg/d,并同时给予口服替莫唑胺及阿糖胞苷鞘内注射,患者临床症状明显缓解。上述治疗维持4个月后,虽吉非替尼加量至1250mg/d,患者病情仍进行性加重,出现肺部及肝脏病灶的明显进展。作者认为,加大吉非替尼治疗剂量可相应提高脑脊液中药物浓度,从而达到控制颅内病灶的目的。但肺部及肝脏病灶药物浓度增加可能诱导T790M突变的发生,从而导致颅外病灶对吉非替尼耐药[ 7]。所以我们对这类患者首先考虑针对脑转移的局部治疗,或应用透过血脑屏障的化疗药物;如无效或再次进展后再考虑增加TKI剂量,并对药物的副作用严密观察和及时处理。
1.3.4 一种TKI失败后,更换另一种TKI
一种TKI失败后更换另一种TKI的文献最多,但几乎均为回顾性分析,且绝大部分是吉非替尼失败后换用厄洛替尼的研究。Kaira等将吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗的相关研究进行了汇总分析,共纳入了11项研究,总计106例患者。分析结果显示吉非替尼疾病控制71.7%,后续厄洛替尼为29.2%;吉非替尼治疗PFS 6.3-17.0个月,厄洛替尼则为1.7-5.9个月;吉非替尼治疗后疾病稳定及PFS>6个月的患者再接受厄洛替尼治疗其疗效优于其他患者;EGFR基因突变阳性及野生型的患者后续接受厄洛替尼时疾病控制率及有效率无显著性差异(37.5% vs 21.7%,p=0.1503;6.3% vs 8.7%,p=1.000)[ 8 ]。综合近年文献报道的结果可大致得出,吉非替尼失败后,部分患者接受厄洛替尼治疗仍可获益,总有效率(ORR)约为10%,疾病稳定(SD)约20%,疾病进展(PD)约70%。有利因素包括腺癌、从未吸烟、既往吉非替尼疗效为SD或部分缓解且病情稳定超过6个月,或吉非替尼失败后停药时间超过3个月。虽然如此,如有更多选择机会,则吉非替尼失败后用厄洛替尼并不作为一种积极推荐。
1.3.5 多靶点TKI治疗
由于EGFR-TKI只阻断一种信号通路,其他通路可成为癌细胞的补救或逃逸机制。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂从不同环节抑制肿瘤细胞生长及肿瘤微环境的形成,其优势在于单药就有多种抗肿瘤活性,可直接靶向结合于肿瘤和血管。虽然目前尚无一个多靶点分子靶向药物批准用于NSCLC,但许多II、III期临床正在进行。
索拉非尼(BAY4329006,Sorafenib)是一种口服多靶点抗肿瘤药物,可同时抑制多种存在于细胞内及细胞表面的激酶,包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。其一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长,另一方面又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。E2501是索拉菲尼单药三线治疗NSCLC患者的随机终止、双盲、安慰剂对照的II期临床研究,入组的83例患者中有51例接受索拉菲尼治疗,32例接受安慰剂治疗,两组中>50%患者接受过TKI治疗。结果显示,索拉菲尼比安慰剂可显著改善患者PFS(3.6月 vs 2.0月,P=0.009),且有延长患者OS的趋势(11.9月 vs 9.0月,P=0.18)[ 9 ]。鉴于此项II期临床研究结果,目前正在进行全球多中心(MISSION研究)索拉菲尼对照安慰剂三/四线治疗晚期、复发性NSCLC的III期临床研究,主要研究终点为OS,结果令人期待。
凡德他尼(vandetanib)是合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂,其可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,亦可选择性的抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。ZEPHYR是一项凡德他尼对照安慰剂治疗TKI失败的晚期NSCLC的全球随机、双盲、多中心的III期临床研究,截至数据分析时间,90%患者肿瘤进展,76%患者死亡,两组患者总生存期无显著性差异,但凡德他尼组PFS较安慰剂组患者为长[ 10 ]。
苹果酸舒尼替尼是一种口服的、选择性多靶向的酪氨酸激酶抑制剂,抑制血管内皮细胞生长因子受体—1,2,3和血小板源性生长因子受体—α,β的活性,同时也抑制几种其他相关的酪氨酸激酶的活性,具有抗血管生成和抗肿瘤活性的双重作用。舒尼替尼在临床前期的研究中显示,它有效地抑制人类NSCLC异种移植模型的生长。在I、II期临床试验中也显示舒尼替尼对NSCLC有效。迄今为止,有多个II期临床对舒尼替尼单药治疗NSCLC的疗效及安全性进行了评估。在一项既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的开放、单组、多中心、II期研究中,给予舒尼替尼50mg按照4/2方案(服药4周,停药2周)治疗,ORR为11.1%,中位缓解持续时间21.2周,PFS 12周,OS为23.4周。在另一项既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的开放、单组、多中心II期研究中,连续使用4周的舒尼替尼,获得了2.1%的ORR,12.3周的中位PFS和38.1周的中位OS。我们中心也尝试了舒尼替尼治疗多重化疗和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC,结果显示,对于多种化疗和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC,舒尼替尼也可作为一种治疗选择[ 11 ]。但是如何筛选和预测舒尼替尼治疗获益的患者、舒尼替尼的剂量、用法及放在几线治疗更合适,以及舒尼替尼治疗中国晚期NSCLC的安全性,还需进行更多、更深入的临床观察。 |