肺癌化疗相关贫血治疗的文献解读$ F0 i; e% R* X: Z- z" e
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CSCO教育文集 2015-11-03 发表评论 分享& o& K/ X/ q$ \1 U2 i7 f1 q% g
作者：冯继锋 彭伟 江苏省肿瘤医院
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! \9 P( G' a2 Z5 q* q' a近半个世纪以来，肺癌的发病率和死亡率呈迅速上升趋势，肺癌每年新发病例接近120 万；目前，肺癌已占恶性肿瘤死亡原因的首位［1］。贫血是肺癌患者常见的临床症状之一，它影响着患者的健康、生活质量、甚至生存时间［2］。约50%接受单药或联合化疗的肺癌患者可出现轻到中度贫血［3］。贫血导致患者乏力、嗜睡、抑郁、呼吸困难等症状的发生，直接影响患者的生活质量，甚至可降低患者的认知能力［4］。更重要的是，贫血可引起肿瘤细胞内缺氧，造成肺癌治疗的耐药，影响疗效［5］。因此，贫血可能是影响肺癌患者生存期的独立预后因素。- b/ h+ D# y: b: q# p" b% v. A
3 g; s2 L, _8 P' J: l1 p% N1 ?% s1. 癌症相关性贫血概述, o1 V+ }! _+ d
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贫血是肿瘤患者最常见的合并症，至今尚未完全阐明［6］。目前认为主要与下列因素有关：①肺癌病变是根本原因。通过对骨髓的直接侵犯或转移，破坏造血细胞，抑制造血功能，控制未成熟细胞释放的屏障，使外周Hb、RBC 减少［7］。②肿瘤致贫血与红细胞生成的生物动力变化有关，表现为网状内皮细胞内铁转运减少，胃肠铁吸收减少，红细胞寿命缩短及骨髓对贫血后的反应减弱［8］。③促红细胞生成素（EPO）产生受抑。贫血出现后应使EPO 通过反馈调节而增加，肿瘤患者这种机制消失，同时感染还可加剧其恶化，这种现象与慢性肾衰的贫血相似，在肺癌中常见［9］。④化疗药物抑制骨髓造血，使RBC 产生困难，机制是促红细胞生成素产生受阻，幼红细胞增殖受抑制，特别是化疗药物中的铂类，可损害人体肾小管细胞，从而导致内源性促红细胞生成素（EPO）减少［10］。⑤长时间咯血造成慢性失血引起的失血性贫血以及食欲减退，摄入不足，造成营养不良同时肿瘤生长消耗体内的营养物质等引起贫血［11］。⑥肿瘤相关性贫血的原因还可能与肿瘤细胞和机体免疫系统之间复杂的相互作用而打乱正常造血机制有关［12］。4 Y2 [/ r1 S$ t
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2. 贫血与肿瘤缺氧的关系4 E/ M, L+ J, M
/ [$ X8 h, h3 Y2 p6 J) @正常组织的氧耗与供给平衡，而肿瘤组织的氧耗大于供给［13］。通常正常组织中氧分压平均值介于40~60mmHg 之间，肿瘤组织内明显表现为低氧分压，半数肿瘤的氧分压平均值低于10mmHg［2］。Kelleher 等［14］证实了贫血性缺氧的存在，发现随着血红蛋白（Hb）的降低，肿瘤组织的氧分压显著下降，当Hb 从14.5g/dL 下降至9.5g/dL 时，组织缺氧（Hb<2.5mmHg）的发生率从21% 升高到76%。在缺氧状态下，肿瘤细胞的侵袭性增强，导致肿瘤进展［15］。现有研究认为肿瘤缺氧的主要作用机制有三种：①肿瘤微血管的结构和功能重度异常导致血流灌注受限，进一步导致氧的传递减少［16］；②肿瘤局部弥散功能受损［17］；③癌症相关性或治疗相关性贫血导致血内氧含量不足［18］。缺氧在正常细胞具有抑制细胞增殖，促进细胞分化，促进细胞凋亡和坏死的作用；但在肿瘤细胞则会诱导肿瘤适应，使具有侵袭性表型的肿瘤细胞出现，进而引起肿瘤进展以及获得性耐药［19］。这些改变是与缺氧诱导细胞在基因及蛋白水平所发生的变化密切相关的［20］。在缺氧状态下，肿瘤细胞可以发生基因组的点突变、基因扩增、染色体异常以及多倍体形成，其结果是基因组的不稳定性增加，新的基因突变体形成［21］。缺氧还可以引起血管生成增加以及细胞信号传导途径的激活，这同样可以促进肿瘤的存活和侵袭转移［22］。
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3. 贫血与肺癌预后
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贫血几乎可影响到全身各个脏器，引起不同症状，包括头晕、疲劳、呼吸困难、食欲减退、消化不良，甚至可引起肺水肿和心力衰竭等，这些症状可以干扰肺癌患者的日常生活，影响其生理、心理和精神健康，最终使患者的生活质量下降［23］。由于贫血可引起肿瘤组织的贫血性缺氧，而缺氧影响放化疗的疗效，降低生存期，所以血红蛋白水平（Hb）就可能是影响肺癌患者生存期的预后因素之一［5］。Caro 等［24］对60 项临床研究的回顾性分析发现，肺癌伴贫血的患者中位死亡危险比可增加19%。Berardi 等［25］报道439 例手术切除的非小细胞肺癌患者，术前血红蛋白水平与术后生存期相关；Macrae 等［26］根据115 例正在接受同步放、化疗的非小细胞肺癌患者的Hb下降情况分为三组，分别为Hb 下降<10%、10%~30%、>30%。三组间的中位生存期和2 年生存率分别为26.9 个月和50%、15.3 个月和33% 以及9.1 个月和0%，具有显著的统计学差异。Waters 等［27］也报道通过治疗使血红蛋白水平维持129/dl 以上的患者，其生存率明显高于Hb 最低值≤129/dl 组（中位生存期分别为12 个月和9 个月，P=0.001）。近年来肺癌的治疗虽然有了长足的发展，但预后仍然很差，所以缓解症状和维持生活质量应视为晚期肺癌治疗的主要目的之一。( S$ X, @& {9 t6 A
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4. 肿瘤贫血的治疗
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3 [( H! r- O+ p( V9 B治疗肿瘤患者的贫血无论是对患者本身，还是对于肿瘤治疗都是存在益处的。目前贫血的治疗方法包括补充铁剂、输注红细胞和重组人红细胞生成素（rhEPO）。输血能迅速减轻或纠正贫血，是对症治疗的主要措施，但输血可能发生严重的输血反应，增加肝炎、梅毒、艾滋病毒感染的机会，长期多次输血有引起铁负荷过重或出现继发性血色病之虑，应尽量少输血。因此应用rhEPO 便成为目前治疗癌症及放、化疗相关性贫血的主要方法［28］。
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+ l$ v8 s8 [/ k5 K$ }9 j促红细胞生成素（EPO）是一种由肾脏产生的内源性激素，通过与红细胞克隆形成单位（CFU-E）的促红细胞生成素受体结台，促进红系细胞生长和分化，促进红母细胞成熟，增加红细胞数和血红蛋白含量。在NSCLC 中有内生性EPO 的潜在旁（自）分泌作用。功能性EPO 受体的表达可活化EPO 刺激的信号通路，而在非小细胞肺癌株上EPO 受体的下调受损，使其不能随着EPO 刺激而被泛激素化，从而减弱信号通路的活化作用，影响EPO 的疗效。重组人红细胞生成素是通过补充内源性红细胞生成素，与红系祖细胞的表面受体结合，促进红系细胞生长和分化，促进红母细胞成熟，增加红细胞数和血红蛋白含量。补充rhEPO 可以加速放、化疗所抑制的骨髓红细胞系造血功能的恢复，亦可直接补充继发于放、化疗肾损害所致的内源性促红细胞生成素的相对不足，符合生理治疗的概念。临床研究证明，rhEPO 的应用可以显著降低输血需求量，提高血红蛋白浓度，改善患者生活质量。
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8 }" l7 d! h: ^* s& u8 t5. 展望7 Q/ _# i# ^2 W/ l
. C' y7 D4 r% C! C由于铂类药物的广泛应用，肺癌中贫血的发生率逐渐增高，而贫血与肺癌患者疲乏、生活质量下降相关，并能引起或加重肿瘤细胞缺氧从而影响肺癌治疗疗效，导致患者生存期下降。但是纠正贫血对于生存率的影响并未完全明了。尽管大量的研究显示：增加血红蛋白含量与提高肺癌患者的生活质量直接相关，与肺癌患者总生存率呈正相关。对肺癌贫血患者给予促红细胞生成素治疗能迅速、持续、稳固地增加血红蛋白，提高肿瘤缓解率和局部控制率，延长无疾病进展期，提高生活质量。但是近期却有研究显示促红细胞生素的应用反而会降低患者的生存期，这可能与促红细胞生成素的不良事件——血栓栓塞相关，也或许与本身试验设计相关。在rhEPO 的治疗过程中，要积极评价患者可能存在的影响rhEPO 治疗疗效的因素，这对于进一步提高rhEPO 治疗的效果是有益的。 |
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