免疫组化---信息收集

818肺腺脑转的治疗手段
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[ASCO 访谈]肺癌脑转移管理策略  关于WBRT的质疑
2015-05-31 M.Brada 肿瘤瞭望
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 11eedac2e30dd42d#rd
　　编者按：一些研究者开始对在传统治疗中被作为脑转移治疗基础的全脑放疗（WBRT）提出了质疑。《肿瘤瞭望》采访了英国伦敦皇家马斯登医院、利物浦大学放射肿瘤学教授Michael Brada教授，Brada教授在5月30日做主题报道“放疗和局部管理对于肺癌脑转移和软脑膜疾病的作用（Radiation and Localized Management of Brain Metastases and Leptomeningeal Disease）”。

　　在“放疗和局部管理对于肺癌脑转移和软脑膜疾病的作用”的报告中，Brada教授介绍了非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移管理策略、基于证据的放疗治疗策略、全身治疗联合放疗的策略。

　　NSCLC脑转移应该如何管理？

　　调查显示①单纯化疗：15%；②化疗&脑部放疗（SRS或任何形式的放疗）：58%；③化疗&脑部和肺部放疗：15%；④单纯放疗（脑部和肺部）：8%；⑤监测&症状管理：3%。

　　Brada教授引用了QUARTZ  UK NCRI随机临床试验的初步研究结果，即OSC+WBRT 与单纯OSC组的生存和Qol无显著差异。Lim  SH等人对98例患者进行分析，结果显示相比初始化疗（upfront chemotherapy），立体定位放射手术（SRS）后续化疗的方案并不能提高寡脑转移瘤（oligo-brain metastases）NSCLC患者的OS（Lim et al. 2015  Annals of Oncology. 2015;26(4):762-768.）。

　　如何选择脑转移放疗策略？

　　调查显示①无：0%；②WBRT：14% ；③SRS：69%；④SRS & WBRT：17%。研究显示相比单纯WBRT治疗，WBRT+ SRS治疗单个无法手术脑转移在局部PFS和OS上有优势(Andrew et al. 2004 Lancet 363 1665-72）。RTOG 9508研究发现WBRT联合 SRS获益患者主要是单发脑转移患者（6.5个月 vs. 4.9个月，P=0.039）; EORTC 22952-26001研究显示1~3个脑转移瘤手术或放射外科治疗后的辅助WBRT能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展致死率，但未能提高生存时间。Chang EL的研究显示，1~3个脑转移灶的患者，SRS治疗增加WBRT治疗可显著降低患者认知和记忆能力（Chang et al. 2009 Lancet Oncol, 10:1037-44）。

　　NSCLC脑转移治疗总结——基于证据

　　单发脑转移：SRS 或仅手术治疗（增加WBRT无临床获益）；

　　寡转移（2-3）：WBRT/WFRT 或SRS（SRS后WBRT治疗，或WBRT后SRS无临床获益）；

　　多发性脑转移：WBRT（SRS治疗，或WBRT后增加SRS治疗无临床获益）。

　　联合哪种全身治疗药物可增加放疗有效？

　　调查显示①替莫唑胺（TMZ）：17%；②厄洛替尼：15%；③贝伐珠单抗：21%；④其他：3%；⑤无：44%。研究显示WBRT & TMZ 相比WBRT，可能提高了即期疗效，提高了局部控制率，但没有显著提高患者生存期[Verger et al. 2005 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 61（1）:185-191.]。 RTOG0320——WBRT+SRS对比WBRT+SRS联合替莫唑胺或厄洛替尼治疗1～3个脑转移的NSCLⅢ期临床试验，结果显示加用这两种药物没有增加患者的生存期，反而增加了放疗毒副反应的发生机率。全脑放疗联合莫特沙芬钆（motexafin gadolinium，MGd）的Ⅲ期临床试验，证实加用MGd未显著改善生存（Mehta MP,  et al 2003 J Clin Oncol, 21(13):2529-2536）。



　　《肿瘤瞭望》：请您介绍能有效控制肺癌脑转移的治疗方式？

　　Brada教授：治疗脑转移瘤时，要考虑其为肺癌确诊时伴有的同步脑转移瘤，还是复发疾病或疾病终末期的脑转移瘤。过去二者的治疗方式相同——全脑放疗。现在，治疗选项包括多种全身治疗方式和不同形式的放疗。全身治疗正发挥着越来越重要的作用，特别是化疗反应型或靶向药物反应型的患者，脑转移瘤的存在并不意味着患者应另选择一种不同的治疗，而是应以全身治疗为主要治疗。关键问题是，这类患者在全身治疗有反应时是否应加上辅助放疗（通常是全脑放疗），因为多项研究显示脑转移控制率较低。

　　《肿瘤瞭望》：放疗和局部管理对于肺癌脑转移和软脑膜疾病的作用？

　　Brada教授：对于肺癌患者和脑转移患者，放射治疗仍然非常重要，但对软脑膜病变效果有限。放疗是一种有效的姑息性治疗，可改善预后良好患者的功能和生存期，放疗通常与其他疗法联合使用。在过去十年中增加了许多局部放疗的方式。目前有证据表明，立体定向放射手术（SRS）治疗单个病灶的脑转移有改善生存的价值；当患者有2~3个脑转移病灶时，SRS与全脑放疗在生存和疾病控制方面效果相当，但还不知道二者的毒性差异。生命末期发生脑转移的患者预后不良。2015 ASCO会议上一项试验显示，全脑放疗不能显著改善患者生存和生活质量（如下所示）。因此患者最好的选择可能是全身治疗和支持治疗。


　　在ASCO 2015年会肺癌口头报告专场，一项Ⅲ期随机非劣性试验[非小细胞肺癌脑转移全脑放疗：来自于英国医学研究委员会QUARTZ随机临床试验（ISRCTN 3826061）生活质量（QoL）和总体生存期（OS）的结果]，旨在比较最佳支持治疗（OSC）联合WBRT 20 Gy/5f（OSC+WBRT）或单纯OSC治疗伴有NSCLC脑转移患者的Qol和OS差异。研究结果为：从2007年至2014年，英国和澳大利亚多个中心纳入538例患者(男性占58%，中位年龄66岁)。各组患者的Karnofsky 能力状况<70者为38%，颅外转移为54%，单发脑转移为30%，随机化后28天内诊断脑转移为59%。至2015年1月有522例患者死亡，从随机化开始，两组患者的OS、总体QoL或激素应用均无显著差异。平均QALY的差异为-1.9天（OSC+WBRT 43.3 vs.OSC 41.4 QALY天）。WBRT组生存期没有显著延长，生活质量改善亦不明显。


　　《肿瘤瞭望》：脑转移患者全脑放疗能否延长生存？

　　Brada教授：这是一个很好的问题，答案是不知道。目前还没有针对无症状患者的全脑放疗vs.无全脑放疗的试验。我们相信全脑放疗能延长生存期，只是没有随机试验的证据。

二个骨转移的标志物：Ⅰ型胶原羧基端交联肽cross-linked C-terminal telopeptides of type 1 collagen (CTx) 和骨特异碱性磷酸酶bone-specific alkaline phosphatase (BSAP).

生命奥秘

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一、p53基因30年的研究成果
Jun 24, 20108 Comments
1979年，我们发现了p53蛋白。当初，我们以为它是猴肾病毒（SV）40大T抗原的细胞伴侣，并认为p53蛋白就是SV病毒的癌蛋白。在发现了p53蛋白后的最初10年里，大家把主要精力都放在了克隆p53基因上。随后，人们又发现其实p53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，只是在癌症患者体内的p53基因经常会发生突变而已。在对p53蛋白开展研究的第二个10年里，我们发现了p53蛋白的真正功能。p53蛋白实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。在第三个10年里，我们又发现了p53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。至今，我们发现p53蛋白已经超过30年了，对p53蛋白的研究也进入了第四个“10年计划”。我们现在的主要目标是基于p53蛋白开发抗癌药物。
如今，可以说没有哪个肿瘤研究领域里的研究人员不知道大名鼎鼎的p53蛋白，几乎每个人都能对p53蛋白与肿瘤的关系说出个一二三四。p53蛋白简直就是生物学领域里的“大腕”，在PubMed中，有关p53蛋白的文章就超过了5万篇，而且这个数字目前仍然以每周数篇的速度稳定增长。毫无疑问，由TP53基因编码的p53蛋白是生物学领域中研究热度最高的蛋白。世界上每两年就会举办一次国际p53蛋白研讨会（International p53 Workshop），来自全球的数百名科学家汇聚一堂，只为探讨这一个基因和蛋白。我们现在都知道，p53蛋白是人体内的主要抗癌蛋白，也是机体抵抗癌症的主要防线，但是我们当初对p53蛋白真实面目的了解过程却并非一帆风顺。在30年前第一次发现p53蛋白时，大家认为它不过只是一个新发现的蛋白而已，并没有人觉得它有多么的了不起，值得花费多大的精力和时间去研究它。p53蛋白与其它“表里如一”的癌蛋白不同，其它癌蛋白被发现之后马上就会成为研究的热点，但p53蛋白被发现之后却并没有受到多么大的关注。p53蛋白成为“大腕”的道路是一条充满艰辛与曲折的坎坷之路，大家对它的看法几经改变，有时甚至是完全将以往的结论推倒重来。透过p53蛋白30年来的发展史我们又一次看到了知识是如何发展、积累起来的；又一次看到了在科学发展史中屡屡出现的偶然事件的重要作用；看到了随着时代的发展，新的科研方法和技术的突破给科研带来的巨大推动作用。这30年来的科研历程还告诉我们，对一个基因和蛋白的深入研究也能够带给我们巨大的回报。

脑转的问题:T790M，特脉冲

继续学习

http://oncol.dxy.cn/article/109531
吴一龙教授团队 3 项 c-MET 研究 poster 今日展出     
吴一龙教授团队 3 项 c-MET 研究 poster 今日展出
06-02 14:04  来源：丁香园 &#8194; 作者：丁香园通讯员
芝加哥当地时间 6 月 1 日上午，广东省人民医院吴一龙教授及其团队的三项非小细胞肺癌（NSCLC）c-MET 基因靶向药物治疗研究 Poster 展出。这三项研究中，其中两项研究是关于 c-MET 靶向药物是针对驱动基因，另一项是针对耐药突变基因，具体研究如下。

c-Met 抑制剂有效克服 TKI 获得性耐药

c-Met 扩增和 T790M 突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）获得性耐药（AR）公认的分子机制。研究者通过免疫组化（IHC）技术检测 EGFR-TKIs AR 的晚期 NSCLC 患者 c-Met 表达情况，50% 以上肿瘤细胞中强度着色被认为是 c-Met 阳性。

2013 年 1 月至 2015 年 1 月，间回顾性选择了 126 例吉非替尼或厄洛替尼 AR 的晚期 NSCLC 患者。c-Met 过表达占 28.6%、c-Met 过表达 +T790M 占 13.5% 、&#160;T790M 突变占&#160;24.6%，1.6% 转化为小细胞肺癌或鳞癌，分别有 0.8% 出现 KRAS 突变、ROS1 基因融合和 ALK 基因融合，还有 29.3% 未知。

11 例 c-Met 过表达患者接受吉非替尼 +c-Met 抑制剂克唑替尼治疗。RECEIST 标准的缓解率（RR）为 45.5%，疾病控制率（DCR）为 54.5% 和疾病进展率（PD）为 45.5%。c-Me 过表达而无 T790M 突变患者疾病全部控制，这类患者中仍有 2 例在数据截止时仍保持。最长缓解时间为 6 月以上。c-Met/T790M 都为阳性的患者未出现 RR。

研究者 c-Met/T790M 都为阳性的 9 例患者 c-Met、p-Met、EGFR、p-EGFR、ERBB3、p-ERBB3、AKT、p-AKT、MAPK、p-MAPK 蛋白表达水平，结果表明上述指标阳性率都超过 50%，即每一指标至少有 5 例患者为阳性。

c-Met 过表达或可成为 AR 的标志物。EGFR TKIs 联合 c-Met 抑制剂不失为治疗 c-Met 过表达的 AR 患者的良好选择，但这对 c-Met/T790M 共存的患者无效。MET 和 EGFR 信号两条通路都激活可能是耐药的潜在机制。

克唑替尼治疗 de novo c-Met 过表达 NSCLC

c-Met 基因扩增是晚期 NSCLC 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药和 de novo&#160; 激活的原因之一。但是，c-Met 过表达能否成为 de novo 标志物尚有待考证。

研究者使用免疫组化技术检测晚期 NSCLC 患者 de novo&#160;c-Met 表达情况，&#160;FISH 技术检测基因拷贝数变化。c-Met 阳性为有 50% 以上肿瘤细胞中高强度染色。同时还检测了 EGFR、ALK、KRAS、ROS1。

研究从 2013 年 1 月至 2014 年 12 月共有 24 例 c-Met IHC 过表达患者接受克唑替尼治疗（女性 3 名，中位年龄为 59 岁），其中 19 例可供评估缓解情况。11 例患者部分缓解（PR）、3 例病情稳定和 5 例进展。缓解的患者 IHC c-Met 都为高表达，其中有 8 例 FISH 检测为阳性。有 1 例患者出现三级副反应 QT 间期延长。还有 1 例患者死于间质性肺病，但未排除克唑替尼的影响。其他最常见的副反应为 1-2 级副反应，如恶心（14/19）、厌食（14/19）、呕吐（10/19）和视力障碍（6/19）。EGFR、ALK、KRAS 和 ROS1 都未阴性。试验样本量仍在扩大。

c-Met 过表达可作为 NSCLC c-Met&#160;de novo 扩增的标志物。c-Met 抑制剂不失为 NSCLC c-Met&#160;de novo 过表达患者较好的治疗方法。IHC 检测 c-Met 的有效性并不比 FISH 差。

c-MET 与驱动基因共表达 NSCLC 对 TKI 的反应

NSCLC 的常见驱动基因包括 EGFR、ALK 和 KRAS。吴一龙教授团队研究了在肺癌驱动基因改变存在情况下，MET 过表达的频度以及酪氨酸激酶抑制剂治疗的反应。

共有 806 例 NSCLC 患者存在免疫组化证实的 MET 过表达，阳性定义是 ≥ 50% 肿瘤细胞有中高强度染色阳性。MET 扩增和 ALK 重排通过 FISH 进一步检查，FISH 阳性定义为基因局灶性扩增或高比例多倍体（至少 15% 的细胞有 ≥ 5 个拷贝数）。KRAS 和 EGFR 突变通过 DNA 测序或 ARMS 方法进行检测。

MET 过表达率 31.9%，其中 EGFR 突变者 38.1%，ALK 重排者 8.7%。进展期 NSCLC、同时有 EGFR 突变和 c-MET 过表达者， EGFR-TKIs 的治疗反应率（RR）22.2%，而仅有 EGFR 突变者的反应率为 56.8%。

同时有 ALK 重排、c-MET 过表达者与只有 ALK 重排者的 RR 没有明显不同，分别为 61.5%（8/13）和 75.0%（6/8）。在 2 例同时有 MET 扩增和 EGFR 突变的病例中，一例对吉非替尼有反应，另一例疾病稳定。还有一例同时有 MET 扩增和 KRAS 突变者观察到特别强烈的治疗反应。

总之，NSCLC 患者同时有 EGFR 突变和 c-MET 过表达者对 EGFR-TKIs 治疗的反应率明显降低，说明 MET 过表达潜在产生对 EGFR-TKIs 的内源性拮抗。ALK 阳性者无论有无 c-MET 过表达，给予克唑替尼治疗，治疗反应率相似。

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吴一龙教授：野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO！ （转）

本帖最后由 草船借箭 于 2014-4-24 20:42 编辑


吴一龙教授：野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO！
     

在澳大利亚悉尼举办的世界肺癌大会上，CSCO主任委员吴一龙教授在会上公布了CTONG0806研究的最终结果，这项2期临床研究表明，野生型患者应对EGFR抑制剂说NO，如今的EGFR突变检测金标准也应改变。丁香园前方记者就此话题对吴教授进行了专访，以下是访谈详情。

丁香园：非常感谢吴教授在百忙中接受我们的采访。CTONG0806研究中，次要终点使用了4-month PFS rate和6-mouth PFS rate等指标，这些指标主要用于考量药物疗效的哪些方面?

吴一龙教授：我们知道NSCLC二线治疗药物有效率其实是相当低的。中位生存期一般在两到三个月之间。这个指标可以告诉我们试验药物有没有前景，是否要继续推进。所以说在许多二线药物治疗中都偏向于应用4-month PFS rate和6-mouth PFS rate等指标。

这些指标能够给我们能否续续治疗提供一个考量标准。从现在来看目前研究已经达到了设计的研究终点。这个治疗过程是一个程序性治疗过程，不会再某一点突然变化，这是保证我们研究质量的重要指标。

丁香园：吉非替尼是一种针对EGFR突变的靶向药物，在CTONG0806研究中，野生型NSCLC患者在二线治疗时使用了吉非替尼，在伦理上是如何把握的？

吴一龙教授：有很多人提到了这个问题，但其实这只是理论上的推测。我们目前所有的研究结果及治疗指南中都提到应用二线以上药物治疗的病人不需要做相应的基因检测。从这一点上说我们的治疗并没有涉及伦理问题。中国的指南、FDA以及CFDA已经批准可以在没有经过检测的情况下接受治疗。也就是说野生型NSCLC患者和非野生型NSCLC患者在二线治疗时都可以使用吉非替尼。正是我们看到了目前治疗指南中可能存在的一些问题，所以我们启动了这项研究。在我们结果出来前，伦理学是不存在问题的。当我们的研究结果公布以后，如果还有人做这项研究就需要考虑伦理学的问题了。

一个临床研究可以从理论上推测某一药物可能的治疗效效果，但是这种理论上的推测不能直接转化为临床实践，也不能保证最终的研究结果符合最初的推测。这也就是近十几年循证医学那么受欢迎的原因。因此在许多临床实验结果出来以前，任何理论上的推测、实验结果的推测只是一个假说，我们必须通过试验来验证。这就是CTONG0806研究的亮点以及它能够成为本次会议热点的原因。这一研究的结论给当前指南的观点提出了巨大的挑战。

丁香园：目前医学界对EGFR野生型或突变状态不明者不使用靶向药物是否已经有了共识？

吴一龙教授：在许多学术会议上，我们都在争论NSCLC二线、三线治疗需不需要通过检测后再用药。有的专家认为需要进行检测，有的专家认为我们没有太多的选择余地，不需要做检测，目前争论很大。

从我们目前的研究结果来看，如果患者是EGFR野生型，那么靶向治疗效果就相当低。有效率仅有1.8%到2.4%，中位生存期一个多月。我们的临床实验是每六周进行一次治疗，一个多月的生存期就是说第一次治疗没有效果。实际上这样的患者的中生存期达不到一个多月，所以我认为EGFR野生型患者的靶向治疗是没有作用的。

在我们的研究之前有两个来自日本和加拿大的关于野生型基因的研究，他们比较的是厄洛替尼?和多西他赛的治疗效果，不同于我们和吉非替尼的比较。他们也得出了在二线治疗时厄洛替尼对于EGFR野生型患者不起作用的结论。虽然我们目前还是二期临床研究，结合之前的两次三期临床研究，所有的证据都表明：野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO。

CTONG0806研究有两个比较重要的意义。首先是对于EGFR野生型患者靶向治疗效果的确定。其次它告诉我们今天标准的EGFR突变检测方法是什么。

在我们的研究开展以前，我们认为直接测序法是检测的金标准。今天我们看到直接测序法存在着很大的假阴性问题。一位世界肺癌大会的前任主席提到这是一个重大的发现。以后我们检测的标准应该是更为敏感的等位基因特异PCR（ARMS）。

丁香园：在CTONT取得研究结果中，有一个数据也很令人惊讶：直接测序法有30%的假阴性率。这一状况对分析研究数据是否存在影响？目前影响EGFR突变状态检测正确率的因素主要有哪些？

吴一龙教授：其实我们在研究过程也注意到了这点。我们首先应用直接测序法，然后应用更为敏感的ARMS法才发现了直接测序法的假阴性率。直接测序法要存在30%的突变才能检测到，低于30%无法检测到。我们现在使用的检测方法突变达到1%就能检测到。这两者的差别接近30%。

在影响EGFR突变状态检测正确率的因素中，检测技术是重要的一方面。我们应用敏感的方法来检测，假阴性率会大大降低。如果你应用的检测方法非常敏感可以达到0.1%的检出率，则会出现假阳性。目前我们的ARMS检测方法的检出率在1%，它所能达到的假阳性和假阴性率在允许范围内。我想在未来，直接测序法是金标准的说法要改变了。目前CFDA、美国批准的厄洛替尼、阿帕替尼上市，它们所采用的方法各有不同，但是都能达到满意的敏感性。

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原发 MET 基因扩增型肿瘤「METoma」与精准医学 [

谢谢楼主的分享

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老马2013年谈肺癌治疗部分聊天记录