PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] / _* j& D a5 h, L6 b0 N7 ~
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
% Z3 x8 r6 y" I" M- L( e& i1.简介0 K) M' O4 R3 d2 m5 J
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib t, b0 b( w8 j: @0 B. q4 A6 d7 J! p
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
3 {8 W2 R) U9 B0 [) b中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
# F$ k5 E/ k! M5 a+ H Z分子量:410.4, r8 y/ [; r9 e7 M
研发药厂:诺华制药,Novartis
/ f' T7 f7 k6 \$ f6 m临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
6 [ u+ B" i: U3 O临床药:游离碱=1.1:14 w/ g! C! U4 L f0 y6 J
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。/ M1 @8 N9 x7 E- ~
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) * m& O6 W( [- y6 Q1 m8 J: ]0 @3 b
; R% k5 T+ }8 z4 [- E w6 k: h5 NIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.. D" [( O6 \) B O
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
" u0 [; ]8 k7 a2. 剂量和给药方法+ ~1 m. h( @! u4 j2 o
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
1 \9 B2 C% A8 _+ J8 X0 @每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。; g2 p0 B; i3 f
7 `. r% H0 _/ P( ?" }6 @2 ^
3 副作用和处理方法: l" W9 v/ g% L
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。5 T7 C- d, Q$ A' K) Q- d
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
: C8 V0 x# {& [+ `2 {8 P0 P 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。) u; F1 {! R ~: u$ s* p. m
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。) c0 t6 ^4 G: ?% K
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。: g6 c; e4 f$ q+ w8 s/ z
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。3 ]) i/ y1 k3 L' g/ k1 x1 I3 b
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。1 L& H+ T* m$ m5 i5 Y
注:易蒙停的使用
9 q$ \) w3 y! g4 l* q2 t易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
) T3 i: ~, ^( V. W, D若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。/ l% U+ {6 U6 `2 O( C/ i. {" `1 |" N
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
. ]- R; Y' n( @" b; ]% }8 _注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。, Z$ O+ l! { Z, V( w* n
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
. ~2 d4 o; D, H+ X5 ^' o* n(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
& o! P U7 M. }1 v/ ^0 ](5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
2 K. `6 |' K# X(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。( r! c! f% |0 z! o; w
四磨汤口服液
5 S7 ^7 a: _7 F7 C6 p) ~1 X甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
* i2 ]' y1 t7 A1 u& I地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。' k: A H$ K v6 Z/ h& ]$ U
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。+ L e% G; B8 k$ s7 X& F
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。 P% R, t1 t/ ]9 |& u3 g4 {
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。( z: X3 V/ C) r$ w" W
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。. R' G/ H, k) j, D% _( t/ D+ U ?4 I
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
2 m( o4 K8 V5 J2 h( j药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。& `8 i9 v. g T- A* j b9 r8 s6 X
4 背景:
2 l/ s6 f# E" `- m! H4 l i克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.' ~" i& @, Z3 {9 a9 k, b1 U
方法:
% w( d \; A1 g对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
$ b. `# H3 |! i2 ]7 B- l* {小组结果:
6 J) K$ j$ A7 t9 t4 m" F15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。9 {. W4 B$ _, R
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的. m3 C# L3 H* |+ r
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。- o) ~ f% d% w8 z/ t1 ^7 s: U
结论:
( A; R& |' t- s1 N( v联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296# H1 R9 a% j+ E# s; q7 ?; x
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
% w2 h R* x! u* Y2 o2 u8 e( m U0 {9 Ehttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
" ?" Z7 ~1 W% e% [7 M7 x一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
3 F7 ?1 F8 j, ?. g1 N3 D/ }' ?* ~(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer& t: u+ W5 p. {# o( X
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974919 M" C2 f- B$ n; C- T
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib! J1 ?& k- }% M* z' D
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
/ Y' [1 s4 g0 G4 U5.病人身体要求
3 O! ]3 ~2 B& L: Y(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
& u0 }; H! G5 [+ Z9 @9 E/ p(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
/ h* c- [1 _7 D4 Q(3)血小板≥100,000/μL。* O7 S" Z0 {; E, Y* K" @' ~
(4)血红蛋白≥9克/升。
- [* _/ D% b4 }0 g/ W$ _(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
, u2 \8 P r4 Y(6)电解质水平(钾、镁等)正常。' x: n7 G/ o7 R) _
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
6 s; r Y0 ]* C6 ?, U6 j: m, E6 r(8)能够正常吞咽药物。
4 ^/ U' z8 A* u1 c) B+ c/ M6.适应对象
& k0 r& G' g% \, b(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
, J: I5 V' P# l2 S. q一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。. ?$ M( }; o" ^- K
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
; M+ u5 L0 `$ p2 Zhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
! z, d, z5 g5 C! I$ u 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
# X6 K3 d! d0 t3 i(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma' W" Z: {9 s% L. g8 Q" P
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614# b" p$ v, L3 g. x8 a1 C% J! e
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,0 ~2 n: x9 A# z- G7 W
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
2 R; @& R E9 b8 c% pPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
, F. \" ]! V' L6 f( o9 |$ U" qhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB! [9 v5 U$ a+ v9 ], ]- W) u
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
% h6 F0 V" o) B4 v: H(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。/ e/ R R( W9 w+ D5 }) C8 F
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
* c5 ]$ C- {2 ] B- g9 M: ]Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.' D: E9 t' Y7 ?* S6 m
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474; q5 Z& d! H9 ?) s1 U! L# C) T! n
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/' R8 Z, Q( L' E1 b* Q8 X7 F/ X
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
' U, h) T0 e8 i! j5 p(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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/ W5 O3 M3 P) ~5 C; ]4 l5 L# ?0 ]: o) V7 L e
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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