PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 5 G0 @5 ~& o" B1 S5 {+ x
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! `2 K& B! f8 V6 N老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. : V& O) I& x$ s/ c' |3 g+ _, a9 J$ a
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: x( Y6 v, E! ?+ R; f6 n- K) H好友 1万, Q+ [0 `4 Y- l! Y% K: t# Z
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& m0 s% f6 C* E' G, R PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明2 b* x0 e- z1 g: }9 K" J
1.简介1 E. r3 _. J$ A) _! I
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib) A @- x9 a* d9 p& g
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
2 y5 } {5 O3 K( S中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
+ H4 v5 l d( m( F2 m2 L分子量:410.4
; S9 m7 f! C, Z研发药厂:诺华制药,Novartis
0 `9 q3 a" l- m- }临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
9 L7 r+ [% R) n3 F3 A6 s临床药:游离碱=1.1:1. H) q J' y% H, R7 I
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。8 j! V+ }3 |/ q; K$ Q9 Q
8 @) q3 y# f K; g' e* e4 v+ S2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) , J9 e4 [2 ~* D' K+ o) i6 p
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.5 y' k7 d0 }. O! N+ K- N0 F3 P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
3 ]' y& n: M! M0 l5 M2. 剂量和给药方法
; Y3 a! _5 X' C8 @+ P5 eBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。7 Y! A( ? o0 k# ^! D5 g) D
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法
' c" f; ^& g! Q1 T& iBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
4 v1 J5 c: S$ O 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
' `/ W3 P) C6 x8 A& C: Z' _ 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。/ u9 U# X, w5 w4 O! C5 o
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。* T) @7 y- e7 u1 }- t c( [
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
% |& W2 n& g: l# s4 y6 L: L(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
, j* |6 I/ J3 }" b9 B(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。 h' b2 [$ h% r$ w, B/ p
注:易蒙停的使用+ v( A( o+ X, `7 S
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。3 v) S5 Q( A) ], x& ]( J- d
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。; J, D" N m D% M; C+ `9 Y0 a- {
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。 x: v2 C6 }) D4 \8 P( e' k v
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。" ]" v' F# B/ C8 Q2 L
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
( r- [9 \6 i$ H L4 |(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
# I1 f3 ^7 R5 k" g- f7 ?. y(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
3 g( W; q" O/ S. c" t(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。$ a! O/ R8 w3 v* C' _
四磨汤口服液4 `) U: q: j6 V0 K; C4 y
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
3 p9 G' n9 i' {- u0 v5 y5 J地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。9 R2 \) T) [ Y" S$ V& O7 K
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
; @3 Q" F2 r3 Z6 k* |(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
* u, e3 \% P6 M7 F+ E. T& L) ~(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。* I* Z0 n9 A9 o) j
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
8 W2 _3 m# y$ M: m, C% V, _. y心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。- k, Q. J0 T$ W' ^3 `6 g3 l9 K
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
( z/ l# r* E3 D; X+ V4 背景:
0 L5 ^3 G5 ?9 H克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.& j$ _8 y3 @/ }& T7 |0 V. |0 P
方法:: }* X7 }5 }! p% N
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。# |& N- ?) m9 b' }9 p
小组结果:1 h1 `( ]3 N9 F. e5 ^
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。$ Z4 |6 y8 |$ S$ _6 ^8 T$ j
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
) {+ D- p" D9 |4 y: l gB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
7 L$ A* c8 b2 N4 ?结论:, h* k. W( i+ _+ _7 U
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
. B' m5 g$ b4 J(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
$ O+ m+ T1 S; ~4 e( k$ Shttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
/ f6 b/ R$ ~: S一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。% E) \* r; d) z+ U) L) ~
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer7 d" ]$ E9 h/ u% M) K r$ n9 A
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
: o& F9 T& y Q6 o1 R6 U(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib: k+ |0 c1 U1 c# b: ]
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
+ g( r% v: U" t4 [# k9 l) {5.病人身体要求: m- A( ~: F! h4 P G& l0 Q) n
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
. \ N! G7 }) t: y7 O ](2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
1 \" c; }* _0 D+ E9 q) ?9 z4 t" m(3)血小板≥100,000/μL。9 z1 p2 G& N8 [& e
(4)血红蛋白≥9克/升。
: \4 D7 c, ^. \: e: M(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。3 M* i2 x0 b) A2 x9 ` ?3 }2 R
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。. X$ D1 S1 U r) R. D
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。1 X" K1 G$ C% v% C0 Y5 a& o* P0 m6 D9 ?
(8)能够正常吞咽药物。
. y- J+ t. v9 k( F6.适应对象# N2 B1 b4 `) @. a5 J
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
! `0 }) {- b& C1 w7 U# I# ]6 V一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
5 \7 v7 _( J( W/ YCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.5 N- U. C: I. K
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
% n% X" V; {1 [ 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
' d5 I" c5 @) K- |% W4 L8 G: b(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
' F' v; C& Y! U& ~9 l' H3 chttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56148 h0 e. r. m) v" [' U# ?, w
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
, a9 r- M. T6 ] X& E2 S+ B该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。% R! t) S2 s$ u6 o# U0 }0 P) V
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
1 O3 B# |, R$ Qhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB8 P/ P1 s5 V* T& N( v
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
, s: V ]* Y: ?" T: m8 e$ z(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
2 m0 S: _8 l1 j8 G6 ZEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。9 h! h: h1 f- Y; k
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.1 r) M" N* W0 L9 p" [" ]% K
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204747 U% F+ i: @* l) k1 S# p* J; i
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/+ v5 |1 A1 g' E! M( l" K' e* |4 U& o2 e
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
7 W$ a) V& e- z(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。6 g( c, O+ k3 c2 K- ]
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; n( b3 i3 }! b! q8 y2 O% I, QBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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, e) m/ O# ~8 k+ R% C6 n( P本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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