PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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4 Z& s0 h7 Y) g老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 8 C: E1 W# |( e% g! @/ ~
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) S$ c6 z# v/ \* ` PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明' r9 b. C% v( \$ P: K. x7 b
1.简介. d9 p! J/ Q, g! F& B
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
5 e L2 B; `" z( N- ?5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
7 I0 A# {9 ?& s F! h! ]中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺" t9 h; R, S9 s% W6 W8 W3 \# i
分子量:410.4( S" a5 H) N0 _$ p1 ]9 ~4 k
研发药厂:诺华制药,Novartis
: S0 `* E; @) w- B' U. n* h临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9" q2 k8 K t: P6 o
临床药:游离碱=1.1:1
7 a8 S! p5 _7 S; b" g3 U+ \PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) . G$ f6 I: \1 t5 b# b
* \; j! b0 \9 |+ }5 TIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
6 x+ S; v# j8 i& thttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813$ G0 _4 c! L% d% }1 I- J3 s
2. 剂量和给药方法
; y1 \6 p4 e" A7 d' {, }1 g1 nBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。3 _6 D! @$ s: a( q' L) M: B
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法" r3 k) x. e" y' p
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。& e* P& s; p; _: ~ Q7 J
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
{- \5 ^8 | Z2 P2 `2 Y 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
, Y L* H4 S/ u8 ? 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
: l) ?9 i+ @# s: |: \(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。4 q4 |" Q2 R( d# Q
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。6 S$ N @' U4 z, A- h
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2 Z0 Y" a5 a& X6 P* e
注:易蒙停的使用. V/ B$ q o1 ~: M: Y
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
* V; P& N5 B# A0 N, {7 i若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。7 E. C; B% ?. r4 s
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
8 |, k1 B) ~8 P" R( \7 O注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。, R+ }- L( g3 l3 S4 Y
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。, v |% m1 S, P' @/ O% _$ n
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
: S! N0 q" z( t+ L) ~; z x }(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
3 _( k) `) {! ]6 @9 V2 D/ k(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
3 \3 B( h* Q8 u/ T0 E, H- l: G四磨汤口服液
- F V* r! G' V, g甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。/ `# E# t* `3 p; d- Q
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
; {! s& U" \; m# n# F8 z6 n9 B5 }' D乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。& Z4 J9 |2 P/ T% E% w+ A0 Z
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。) t; L Y0 t+ z) W7 ^
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
* `7 W3 p v/ e$ x6 R5 q. O(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。1 c& [0 G8 A" y* `8 d
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。' H* k( @" w: j, k
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。- U" A t" x% |, }; r
4 背景:
( |& K: u; |" e {克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.) j& k, n& e1 R8 u/ a
方法:5 X5 L& i8 E& Z& C2 A/ r. Y) Q% z
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。+ S- z' r0 {6 H# w% i: M
小组结果:
& M( `( Z' A) m% ?3 i1 Z2 r: X15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
2 q$ W" N1 Q7 Z2 |4 m最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
! Y5 T' Z: B' Z8 e' t) R! [B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。' _3 u% f# S/ H4 W* g
结论:" E" u8 b( C. b; p5 Z l
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296( Q% P$ T) o: b1 ]9 g
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors( g# t; c9 p) y. D6 M7 L
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
- [' `4 b! }% v一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
! c. M" l/ l8 Y/ A2 T, U(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
9 P5 B' F# f8 D' G4 d7 vhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
5 i- M& o" u6 W(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib! r9 d+ O/ r. C; V& \) I
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
?# D4 H# D7 L5.病人身体要求* B6 O* }; e+ G/ b! n2 C
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
5 b6 N8 T6 U6 r9 ^& y( o(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。9 H6 ~4 g* ?. {0 F
(3)血小板≥100,000/μL。
8 x/ m5 _. Z3 {0 S: d+ r(4)血红蛋白≥9克/升。
* C: T5 y* u& A% M! v3 W(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。5 {, V. {$ V- c6 l, j8 b! ^
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。3 F7 }, A2 v! X
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
; }' |& V% ?" C# {' ~7 }: o(8)能够正常吞咽药物。. I7 W6 S2 i' p! R/ `
6.适应对象
9 u2 u7 |$ Q4 K+ R6 U! d; O(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
9 s1 f0 N3 I. R: u2 }一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
& O) O! T. v1 \7 a4 z" YCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
& k) X8 i, f8 G K' J" Yhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
# t* K: k5 T& J! m( l: c 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。& ^( `3 a1 Z0 j, Z8 U4 _* c
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
7 k" D; s9 X1 ^% ]5 t9 Fhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614 m$ ] F4 X% n/ u' Q# V
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
' q" N: c+ Y6 l+ r3 D0 d该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
7 s& ]- r0 W4 N. E, M4 uPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients3 }6 Z$ l, |2 i2 }% J, u2 z7 m
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
5 k0 E) j& m5 L$ N3 s/ o4 `(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。! C1 ?5 t5 i. q, H$ ^' @3 f
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。0 @0 [8 ]% E% v
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。 P% p: k, ~- f" O8 ^, C4 g
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.; f, R2 f' v' o& r7 e4 b3 z8 O
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
- Q7 y- ~6 `' ?7 Ahttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
0 z3 l! H- a `(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
: w9 q# t* G# o* B8 I(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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