本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
4 ]. U. U5 Y B6 `8 W9 ~% X一、概述
( \8 a4 G; S9 b; H, H0 v1 e0 b1 n- T(一)常见的心血管系统疾病2 x7 r( ?# Q$ V0 Z
 1.冠心病5 [$ C& T, W+ u6 k- ^
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
$ f/ l9 @% _" b: b( ^ 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
8 m3 U! p' A G% g5 N 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。7 { G+ A* U% K
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。6 H) u( x- M# x/ m j
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。0 z; H$ b# s, G! v* i, H& E
 2.心肌疾病
8 h5 _" i x( \5 O. F, v S 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊( b6 a& O, O1 \0 [! I
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等3 r. m% \0 ^( r& j; T
 3.心力衰竭
' N, B }' Y3 l- n$ F 急性左心衰:肺水肿4 @5 ?4 ~/ j+ V3 A U, M/ V& \! O
 慢性充血性心力衰竭1 N& f/ A2 h% Q( r
(二)心脏标志物的种类! v2 F @+ E A' k; c7 [
 反应心肌组织损伤的标志物
" X; a T8 E/ ?3 U+ b: u9 U 了解心脏功能的标志物
* l- L9 F9 V; x5 n 心血管炎症疾病的标志物
) @8 v% D' r! \6 F
5 [; R5 H y* R5 V8 G二、心脏标志物及临床应用
, k* D+ H( x! { (一)反应心肌组织损伤的标志物. z8 |/ P9 I( C* x& c
1、基本概念
1 T& S! r" I G- p4 | 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)) D, f* x. z: Z' K3 R& F
 Found only in tissue of interest7 l: B+ t' I3 N. E
 High gradient allows early detection
& q' q* H8 ~- f4 \$ f1 { Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease& j9 t. p( G! d( R h4 z
 心肌组织损伤标志物的定义
) _* p# |2 Q& l0 _3 \心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。5 [/ }6 A% @" E' D
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
) T6 D) X9 ^* L5 h0 O2 L2、心肌损伤标志物的临床应用
! |, g& S' E4 v! i4 y1 JⅠ、传统心肌酶谱的评价
. X a* C, s' J! m. c AST(门冬氨酸转移酶):- C3 R S$ U+ e. E5 ^
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
4 J. d1 v8 C. e s 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。1 Q6 n; }7 E1 [: ` U# W3 R
 LDH(乳酸脱氢酶):& K# ?: ^, k5 _! }, Z
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
0 r) o: r% |8 q LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:; J0 R3 [7 z1 V6 ?! N4 ?$ K
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。" Z; s: Z# `8 C! {0 f! W( I- J0 b2 \
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
; R0 T4 s3 `/ F$ v' y9 p LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:/ v0 N7 u. Z/ A7 U* V3 p
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
* D `- P# b* s X2 ^# J 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。/ l% l5 M o" O b
2 S8 T: R q2 D- F2 E/ J
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
( \5 X5 ^1 @6 Y/ @1 c, J/ L+ R0 g CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)" @, z" M( i3 X$ a/ o3 a
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
0 n, W9 J, C# N+ ~+ O! R; pAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。' F4 R' g9 H$ g1 V4 c+ H
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。3 {( A2 E8 P3 |5 x! U' e
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 1 a. o$ }4 H( I! [2 ~9 S3 H* K m
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。, G% Q7 f! f( p
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:' {" d/ p" H' w8 ~1 F
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。 ^ H$ ] L4 K. c
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
+ S+ c, a. G# L) f+ i5 N! Y6 r1 U ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。% h* e& y5 V- h$ J7 T1 C
Ⅱ、肌红蛋白
B4 t' R' V c) F肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。" }) V7 f" x7 x3 r6 |3 b
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
; u- `1 h' r/ ?9 G; _Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
2 L# R5 {$ q' A6 |①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
$ P1 |7 P( p# b( \- }; J, z! E②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。1 M) B( u0 ^, Z4 U: z
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
5 b0 }0 C) w6 Y, i- ` CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
' K* U8 W% c8 U4 ^ Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
+ {, f# u B5 e' n) T$ ]. b1 b 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。- `/ ^' e' b9 P# Q5 a E. V6 s6 e
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 : j; \; z4 Y7 w% E7 ?$ L1 b0 [
 cTnI、cTnT的优点:
+ c% N$ ]8 t; L 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
6 Z% ^6 C" O0 b) Q# `& E 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
2 X) }1 m, _4 N- c/ b- q 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。! z+ b' R: @2 Y f2 M( ]1 j5 u
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。& Q1 {& m0 l8 J0 b' \
 cTnI、cTnT的缺点:
5 v" |$ G/ w! `" T1 j) X 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
. ?$ E. V4 \ ^3 w: d 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
1 U6 G' N# z8 [* yⅣ、研究中的新标志物9 k5 y! l0 L! Z+ O+ B/ x/ }& V
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
! g$ J, m3 i" \, y/ Q$ oFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 5 t3 `7 Q3 c% K, O' ^& n
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
0 j! b1 m) O0 I. K: {为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
; w) Q- f1 N* b& A——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) 5 ?+ [5 l- h1 B3 }
糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
& b' ~( X+ g9 D生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
" w- i T" o0 \ I6 b: e6 y临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
/ v+ V1 ^! j: ~1 v3 NⅣ、研究中的其它新标志物2 q# _' i9 z+ G, V' y
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
) C- s, N1 w. ~ d) L$ d0 }) l, t 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。; @; Z/ f0 M- `& n8 e% A
2、心肌损伤标志物的临床应用
% b4 I4 n, V* A* w/ C3 w Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
# ~2 Z+ j! x k ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。4 P5 ?+ o: e0 @9 G! h* \/ ]/ f
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
4 x5 b; O \7 X7 m1 D/ L8 i' a# |; m Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死' Q( M6 y% L" D4 R* g; b6 A3 \0 I3 ]
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。, A/ ^5 _) {' C2 G, \4 [
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。: V' y- I. b- k& U. ]' p
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
5 \& @1 Z( `/ p" p4 J 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。* c2 `& C2 G( k% q+ \
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
. _, J: c P2 n6 N4 r ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
3 f4 v) A6 q* e- e0 j; S/ v4 T0 N# b(二)了解心脏功能的标志物. \" W: x t1 u' @
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能8 A' A% U5 W6 }6 G/ z7 E6 \
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。3 s1 ^+ |: K. U: T
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
9 k- I x$ V" A0 g5 N 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。# \3 [8 B7 ]" |8 _) `+ @
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
% G u% \( ^! M; h4 H9 b BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
9 w7 [' M1 ?2 l* A5 | 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。' d# c4 i- Y: u! m7 u: r$ i
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
5 ]5 q% b+ K6 W2 ?# O, Y) ?: X 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
& ^% f9 P: F6 r0 e' m- l) V BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:6 F7 c, Y5 t1 C1 M3 W
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。+ E ^: Z" F1 m u( R
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
: I: ?. v( v6 F$ @+ v: ~6 S9 d; \ (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
: Y0 J' S* Q0 |( z: U; |7 K( a' H 临床应用注意:. X. o- t) c- v5 z) Q1 i' e
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。" C, a, A# ^! i: {3 ^
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
3 v6 V$ ^8 N. Q/ U(三)心血管炎症疾病的标志物
; G! x" r3 T% I 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。2 r1 q: P( P$ `6 C% W5 L$ \
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
; T( B" t) g8 R6 w0 u) @, [$ }& ~CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;+ R; v1 n" a$ O4 O# ?# Y
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
; P5 A0 V* W( U: _% {1 @0 R x CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;. j4 A5 v, K0 M( F
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
4 z1 S, u$ x9 e: w& t3 K' {' q7 w 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。0 y3 n; P! H7 i# v8 Y) p
超敏CRP(hs-CRP):
5 i8 `5 ^4 {( R. M3 _! @ 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
/ ^. k/ Q8 r4 m- C3 } 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
: z h# T' l3 U& w8 _ hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。$ h8 P; V8 d3 n# C. D
 超敏CRP(hs-CRP):0 D+ ^9 U5 j& [. m
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
d3 p: p7 T3 V/ ~- A三、临床应用咨询
+ R! Y5 v/ S. L 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
) |! }" o+ u" L& z 技术的原因!9 G$ f! ^! i" s& T, V$ [
 临床意义的原因!
2 C4 ^8 w: x2 I 2、CKMB>CK?
6 a; a- S' N! o5 K: V6 q 技术的原因!5 K* X: Y( o% E9 w& Z
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
3 r" H( c% T3 U 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
. A9 x: K# x5 m! r# n; t7 C6 L6 ? CKMB=CK-B×2
+ d( a' e) N$ T' U. c9 j" t) E 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
2 w( k R% t* Y3 x- ` 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)6 [! h: j: k8 K4 [! q4 N- Y
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